Corrigé Centrale 2025 Chimie PC — Partie A.I (Q1 à Q8) : Synthèse totale du Tamoxifène : aldolisation, réduction, acétonides et rendements

Sujet officiel du concours Centrale, session 2025, épreuve Chimie PC. Corrigé rédigé par Ibrahim Alame.

Énoncé

Le sujet comporte quatre parties indépendantes (A à D) autour du Tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs à œstrogène (SERM) ; les données sont en fin de sujet. Notations : $Me = CH X_{3}$ , $Ph = C X_{6} H X_{5}$ .

{Figure 1 — Tamoxifène (les trois autres SERM de la figure, Droloxifène, Torémifène et Idoxifène, n'interviennent dans aucune question)}

Q1. Nombre de stéréoisomères de configuration du Tamoxifène ; descripteur stéréochimique de son élément stéréogène.

Synthèse de Shiina et al., premières étapes :

{Figure 2 — Deux premières étapes. 1 : 2-phénylacétophénone ; 2 : 3-hydroxy-1,2-diphénylbutan-1-one}

Q2. Réactifs envisageables pour la transformation $1 \to 2$ .
Q3. Mécanisme de cette transformation.

Protocole (résumé) : 2 ( $2, 00 g$ , $8, 32 mmol$ ) dans le THF à $- 7 8^{\circ} C$ ; ajout de $LiBH X_{4}$ en solution dans le THF ( $2, 0 mol \cdot L^{- 1}$ , $4, 37 mL$ , $8, 74 mmol$ ) ; $30 min$ d'agitation ; ajout de solution aqueuse saturée de $NH X_{4} Cl$ ; extraction à l'éther ; lavage de la phase organique à l'eau salée ; séchage sur $Na X_{2} SO X_{4}$ , filtration, évaporation ; chromatographie sur colonne : 3a ( $1, 32 g$ ) et 3b ( $451 mg$ ), $M = 242 g \cdot mo l^{- 1}$ .

Q4. Représentation topologique de 3 (sans stéréochimie) ; type de transformation.

La RMN NOE (interactions entre spins à travers l'espace, portée $5$ à $6 \times 1 0^{- 10} m$ ) établit la structure des acétals cycliques 4a et 4b obtenus à partir de 3a et 3b (le sujet les dessine aussi en perspective, chaises et contacts NOE).

{Figure 3 — Représentations de Cram de 4a et 4b (1,3-dioxanes)}

Q5. Conditions opératoires pour obtenir 4a et 4b à partir de 3a et 3b.
Q6. En déduire les représentations de Cram de 3a et 3b.
Q7. Intérêt de l'étape soulignée du protocole ; pourquoi la chromatographie sur colonne (mêmes principes que la CCM) sépare-t-elle 3a et 3b ?
Q8. Rendements de formation de 3a et de 3b à partir de 2.

Corrigé

Q1. Le Tamoxifène ne possède aucun atome de carbone asymétrique : les carbones tétraédriques ( $CH X_{2}$ et $CH X_{3}$ de l'éthyle, $O - CH X_{2} - CH X_{2} - N$ , méthyles de l'amine) portent tous au moins deux substituants identiques. Son seul élément stéréogène est la double liaison $C = C$ tétrasubstituée : chacun de ses deux carbones porte deux groupes différents (aryle et phényle d'un côté, phényle et éthyle de l'autre). Il existe donc $2^{1} = 2$ stéréoisomères de configuration, les diastéréoisomères Z et E.

Descripteur (règles de Cahn, Ingold et Prelog), sur chaque carbone de la double liaison :

carbone de gauche : aryle $C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} CH X_{2} NMe X_{2}$ contre phényle. Les deux groupes portent $(C, C, C)$ au premier rang et restent identiques en ortho et en méta ; au carbone para, l'aryle porte $(O, C, C)$ et le phényle $(C, C, H)$ : $O > C$ , l'aryle oxygéné est prioritaire ;
carbone de droite : phényle $(C, C, C)$ contre éthyle $(C, H, H)$ : le phényle est prioritaire.

Sur la figure 1, l'aryle oxygéné (en haut à gauche) et le phényle du carbone de droite (en haut à droite) sont du même côté de la double liaison : le Tamoxifène est le stéréoisomère (Z).

Ce que le correcteur attend : reconnaître qu'un élément stéréogène n'est pas forcément un carbone asymétrique, et justifier le descripteur par les priorités, pas par l'habitude « cis = Z ».

Q2. On crée une liaison $C - C$ entre le carbone en $α$ de la cétone 1 et le carbone d'un aldéhyde à deux carbones : c'est une aldolisation croisée dirigée avec l'éthanal $CH X_{3} CHO$ . Pour éviter l'autocondensation de l'éthanal (qui possède lui-même des hydrogènes en $α$ ), on forme d'abord totalement l'énolate de 1 avec une base forte, encombrée et non nucléophile :

diisopropylamidure de lithium (LDA, $iPr 2 N X^{-} Li X^{+}$ ), $1$ équivalent, dans le THF à $- 7 8^{\circ} C$ ;
addition de l'éthanal (un équivalent) à $- 7 8^{\circ} C$ ;
hydrolyse acide douce (solution aqueuse de $NH X_{4} Cl$ ).

Les conditions de la figure (THF, $- 7 8^{\circ} C$ ) sont bien celles d'un énolate de lithium formé sous contrôle cinétique.

Q3. Mécanisme, en notant $Ph - CO - CH X_{2} - Ph$ la cétone 1 :

Formation de l'énolate (réaction acide-base) : le doublet de l'azote de l'amidure arrache un proton du $CH X_{2}$ ; le doublet de la liaison $C - H$ rompue se délocalise vers l'oxygène. Ce proton est doublement activé : en $α$ du carbonyle et benzylique. L'anion est stabilisé par mésomérie (charge sur le carbone, sur l'oxygène et dans le cycle) :

$Ph - CO - CH X_{2} - Ph + iPr 2 N X^{-} Ph - CO - CH X^{-} - Ph + iPr 2 NH,$

$Ph - CO - CH X^{-} - Ph Ph - C (O X^{-}) = CH - Ph .$

L'équilibre est totalement déplacé ( $p K_{a} \approx 36$ pour la diisopropylamine, contre environ $18$ pour la cétone).

Addition nucléophile : le carbone nucléophile de l'énolate (doublet $π$ de la liaison $C = C$ de l'énolate, le doublet de $O X^{-}$ se rabattant en $C = O$ ) attaque le carbone électrophile du carbonyle de l'éthanal ; le doublet $π$ de $C = O$ de l'éthanal bascule sur son oxygène. On obtient un alcoolate (de lithium) :

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