Corrigé Centrale 2025 Chimie PC — Partie A.I (Q9 à Q16) : Synthèse totale du Tamoxifène : estérifications, élimination E2 stéréospécifique, isomérisation, RMN

Q9. L'anhydride éthanoïque est en large excès ($3,3$ équivalents pour deux $\mathrm{OH}$) et la DMAP est un catalyseur d'acylation très efficace : les deux groupes hydroxyle du diol sont estérifiés (acétylés). 5 est le diacétate $\mathrm{Ph}-\mathrm{CH}(\mathrm{OAc})-\mathrm{CH}(\mathrm{Ph})-\mathrm{CH}(\mathrm{OAc})-\mathrm{CH}{}_3$ :

avec $\mathrm{OAc}=\mathrm{O}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3$. Bilan : $\mathrm{R}(\mathrm{OH}){}_2+2(\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CO}){}_2\mathrm{O}\to \mathrm{R}(\mathrm{OAc}){}_2+2\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COOH}$, l'acide éthanoïque étant capté par la pyridine (base et solvant). La suite confirme ce diacétate : l'étape $5\to 6$ remplace l'un des deux acétates (le benzylique) par le groupe 4-méthoxyphényle, et 6 porte encore l'autre.

Q10. La DMAP possède deux atomes d'azote porteurs d'un doublet non liant :

• l'azote du groupe diméthylamino : son doublet est conjugué avec le cycle aromatique (azote quasi plan) et délocalisé vers l'azote du cycle, il est donc peu disponible ;
• l'azote pyridinique (du cycle) : son doublet est dans une orbitale $s{p}^2$ située dans le plan du cycle, orthogonale au système $\pi$ ; il ne participe pas à l'aromaticité et il est disponible. De plus, la délocalisation du doublet de $\mathrm{NMe}{}_2$ augmente la densité électronique sur cet azote :

$$\mathrm{Me}{}_2\mathrm{N}-\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_4\mathrm{N}\leftrightarrow \mathrm{Me}{}_2\mathrm{N}{}^{+}=\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_4=\mathrm{N}{}^{-}$$

(forme mésomère zwittérionique, charge négative sur l'azote du cycle).

Le site nucléophile est donc l'azote du cycle pyridinique. Il s'additionne sur un carbone du carbonyle de l'anhydride ; l'élimination de l'ion éthanoate donne l'ion N-acétylpyridinium, stabilisé par la forme mésomère $\mathrm{Me}{}_2\mathrm{N}{}^{+}=$ (d'où sa formation favorable) :

$$\mathrm{DMAP}+(\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CO}){}_2\mathrm{O}\to [\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CO}-\mathrm{DMAP}]{}^{+}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COO}{}^{-}.$$

Ce cation est un agent acylant bien plus électrophile que l'anhydride (carbonyle lié à un azote chargé positivement, et DMAP neutre excellent groupe partant) : c'est l'activation électrophile. L'alcool l'attaque, la DMAP est libérée (catalyseur) et la pyridine capte le proton.

Ce que le correcteur attend : l'écriture des formes mésomères pour justifier que l'azote du cycle est le plus nucléophile, et non pas l'amine tertiaire.

Q11. La soude dans le méthanol à $50^{\circ }\mathrm{C}$ réalise la saponification de l'ester (acétate) restant : 7 est l'alcool secondaire $(4\text{-}\mathrm{MeOC}{}_6\mathrm{H}{}_4)(\mathrm{Ph})\mathrm{CH}-\mathrm{CH}(\mathrm{Ph})-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}{}_3$, c'est-à-dire 6 où $\mathrm{OAc}$ est remplacé par $\mathrm{OH}$ (même configuration de tous les centres, toujours deux diastéréoisomères en C*). Mécanisme, en notant $\mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3$ l'ester :

• Addition nucléophile : un doublet non liant de l'ion hydroxyde attaque le carbone électrophile du carbonyle de l'ester ; le doublet $\pi$ de $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ bascule sur l'oxygène. On obtient un intermédiaire tétraédrique $\mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{C}(\mathrm{O}{}^{-})(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}{}_3$.
• Élimination : un doublet de $\mathrm{O}{}^{-}$ se rabat pour reformer $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ et la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{OR}$ se rompt, libérant l'ion alcoolate $\mathrm{R}-\mathrm{O}{}^{-}$ et l'acide éthanoïque $\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COOH}$.
• Réaction acide-base : l'alcoolate (base forte, $\mathrm{p}{K}_a\approx 16$-$18$) arrache le proton de l'acide éthanoïque ($\mathrm{p}{K}_a=4,8$) : $\mathrm{R}-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COOH}\to \mathrm{R}-\mathrm{OH}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COO}{}^{-}$. Cette étape, de constante très grande, est totale : elle rend la saponification quantitative.

Bilan : $\mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3+\mathrm{HO}{}^{-}\to \mathrm{R}-\mathrm{OH}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COO}{}^{-}$. Dans le méthanol, l'ion méthanolate formé par l'équilibre $\mathrm{HO}{}^{-}+\mathrm{MeOH}\rightleftharpoons \mathrm{H}{}_2\mathrm{O}+\mathrm{MeO}{}^{-}$ peut jouer le même rôle (transestérification en éthanoate de méthyle) : le produit 7 est le même. La liaison $\mathrm{C}{}^{\ast }-\mathrm{O}$ n'est jamais rompue : la configuration de C* est conservée.

Q12. 8 est l'ester méthanesulfonique (mésylate) de 7 : $(4\text{-}\mathrm{MeOC}{}_6\mathrm{H}{}_4)(\mathrm{Ph})\mathrm{CH}-\mathrm{CH}(\mathrm{Ph})-\mathrm{CH}(\mathrm{OSO}{}_2\mathrm{CH}{}_3)-\mathrm{CH}{}_3$. Formation : l'oxygène de l'alcool attaque l'atome de soufre électrophile de $\mathrm{CH}{}_3\mathrm{SO}{}_2\mathrm{Cl}$, avec départ de $\mathrm{Cl}{}^{-}$ : $\mathrm{R}-\mathrm{OH}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{SO}{}_2\mathrm{Cl}+\mathrm{Et}{}_3\mathrm{N}\to \mathrm{R}-\mathrm{OSO}{}_2\mathrm{CH}{}_3+\mathrm{Et}{}_3\mathrm{NH}{}^{+}+\mathrm{Cl}{}^{-}$.

• Intérêt : le groupe hydroxyle est un très mauvais nucléofuge ($\mathrm{HO}{}^{-}$, base forte). Le mésylate part sous la forme de l'ion méthanesulfonate $\mathrm{CH}{}_3\mathrm{SO}{}_3{}^{-}$, base conjuguée d'un acide fort ($\mathrm{p}{K}_a\approx -2$), stabilisé par mésomérie : c'est un excellent nucléofuge. L'étape active l'alcool en vue de l'élimination $8\to 9$. Elle se fait sans toucher à la liaison $\mathrm{C}{}^{\ast }-\mathrm{O}$ : la configuration de C* est conservée (ce qui ne serait pas le cas d'une activation par un halogénure d'hydrogène).
• Rôle de $\mathrm{Et}{}_3\mathrm{N}$ : base, elle capte le chlorure d'hydrogène formé (sous forme de chlorure de triéthylammonium), ce qui déplace la réaction et protège le milieu de l'acidité (pas de carbocation ni de réarrangement). Encombrée, elle est peu nucléophile et n'attaque pas le chlorure de mésyle.