Corrigé Mines-Ponts 2025 Chimie PC — Partie I (Synthèse de la (+)-tubélactomicine A) (Q1 à Q8) : Configurations absolues, estérification de Fischer, LDA et alkylation diastéréosélective d'un dianion chélaté

Sujet officiel du concours Mines-Ponts, session 2025, épreuve Chimie PC. Corrigé rédigé par Ibrahim Alame.

Énoncé

Le problème comporte deux parties indépendantes. La première étudie la synthèse (équipe de Tadano) de l'iodure vinylique 3, précurseur de la (+)-tubélactomicine A (1) : une macrolactone à 16 chaînons fusionnée à une trans-décaline. Les mécanismes peuvent s'écrire sur des notations simplifiées.

{Schéma 1 — Approche rétrosynthétique de la (+)-tubélactomicine A}

Q1. Configuration absolue, justifiée, des centres stéréogènes 2 et 3 de 1.

{Schéma 2 — 3 est préparé à partir de l'aldéhyde 4 et du phosphonate 5}

{Schéma 3 (début) — Synthèse de 4 à partir de l'acide ( $R$ )-malique (6)}

Première étape : $6, 7 g$ d'acide malique 6 dans $300 mL$ d'éthanol, $1, 4 mL$ d'acide sulfurique à $99, 8%$ , $2 h$ à reflux ; après concentration et chromatographie, $8, 6 g$ de diester 7.

Q2. Mécanisme de l'estérification d'un acide $RCO X_{2} H$ par l'éthanol en milieu acide.
Q3. Rendement de cette étape ; conditions qui l'optimisent.
Q4. Préparer le LDA à partir du $n$ -butyllithium ; pourquoi ne pas faire réagir le $n$ -BuLi directement sur 7 ?
Q5. Intermédiaire formé par le LDA à partir de 7 ; justifier la quantité de LDA.
Q6. Mécanisme de formation de 8 à partir de 7.

Les ions lithium peuvent chélater deux oxygènes d'une même molécule et former un cycle rigide (ici à 6 atomes) :

Q7. Justifier la diastéréosélectivité de la formation de 8 ; structure du stéréoisomère minoritaire.
Q8. Conditions (réactif 9) transformant le diester 8 en triol 10.

Données : $p K_{a}$ : $RCO X_{2} H$ / $RCO X_{2} X^{-}$ $\approx 4$ ; $ROH$ / $RO X^{-}$ $\approx 17$ ; $H X_{3} O X^{+}$ / $H X_{2} O$ $= 0$ ; $H X_{2} O$ / $HO X^{-}$ $= 14$ ; $RH$ / $R X^{-}$ $\approx 50$ ; $R X_{2} NH$ / $R X_{2} N X^{-}$ $\approx 36$ ; $EtO X_{2} CCH X_{2} R$ / $EtO X_{2} CCH X^{-} R$ $\approx 25$ . Masses molaires ( $g \cdot mo l^{- 1}$ ) : C $12$ ; O $16$ ; H $1$ . Densité de l'éthanol : $0, 8$ .

Corrigé

Q1. On classe les quatre substituants de chaque centre par les règles de Cahn, Ingold et Prelog (numéro atomique au premier point de différence, liaisons multiples dédoublées), puis on lit le sens de parcours a $\to$ b $\to$ c, le substituant d étant placé à l'arrière.

Centre C2 (carbone quaternaire). Au rang 1, les quatre atomes liés sont des carbones ; on compare les ensembles du rang 2 :

C1, carbone de l'ester : ${O, O, O}$ (O du carbonyle dédoublé, O de l'ester) ;
C3 : ${C, C, H}$ (C4, C8, H) ; C11 : ${C, C, H}$ (C10, C12, H) ;
$CH X_{3}$ : ${H, H, H}$ .

C1 est prioritaire (a), le méthyle est dernier (d). Pour départager C3 et C11, on explore leurs branches dans l'ordre. Depuis C11 : C10 ${C, C, C}$ (C9 dédoublé par la double liaison C9=C10, et le méthyle) et C12 ${C, C, H}$ (C13 dédoublé). Depuis C3 : C8 ${C, C, H}$ et C4 ${C, H, H}$ . On compare d'abord les branches de plus haut rang : ${C, C, C} > {C, C, H}$ , donc C11 l'emporte :

$C1 (a) > C11 (b) > C3 (c) > CH X_{3} (d) .$

Sur le schéma 1, C1 est au-dessus de C2, C11 en bas à gauche, C3 en bas à droite, et le méthyle est en coin plein, vers l'observateur. Le parcours a $\to$ b $\to$ c (haut, bas gauche, bas droite) tourne dans le sens trigonométrique ; d pointant vers l'observateur, le sens réel (vu depuis le côté opposé à d) est l'inverse, horaire : C2 est ( $R$ ).

Centre C3 (CH de jonction de cycle). C2 ${C, C, C}$ > C8 ${C, C, H}$ > C4 ${C, H, H}$ > H. L'hydrogène est en trait hachuré, en arrière : on lit directement le sens. C2 (en haut à gauche) $\to$ C8 (en bas) $\to$ C4 (en haut à droite) tourne dans le sens trigonométrique : C3 est ( $S$ ).

Contrôle de cohérence : H3 est en arrière et H8 en avant, la jonction des deux cycles est bien trans, comme annoncé.

Ce que le correcteur attend : l'arbre des priorités (en particulier le départage C11/C3 au rang suivant) et un schéma qui place les substituants dans l'espace avec le sens de rotation.

Q2. Estérification de Fischer, catalysée par $H X^{+}$ (apporté par $H X_{2} SO X_{4}$ , présent sous forme de $EtOH X_{2} X^{+}$ dans l'éthanol). Toutes les étapes sont des équilibres.

Activation électrophile. Un doublet non liant de l'oxygène du carbonyle capte $H X^{+}$ : $R - C (= O) - OH + H X^{+} R - C (= O X^{+} H) - OH$ . La charge positive est délocalisée sur le carbone ( $R - C X^{+} (OH) X_{2}$ ), devenu bien plus électrophile.
Addition nucléophile. Un doublet non liant de l'oxygène de l'éthanol attaque ce carbone ; le doublet $π$ C=O se replie sur l'oxygène : $R - C X^{+} (OH) X_{2} + EtOH R - C (OH) X_{2} - O X^{+} (H) Et$ (intermédiaire tétraédrique).
Prototropie (transfert de proton, par l'intermédiaire du solvant) : $R - C (OH) X_{2} - O X^{+} (H) Et R - C (OH) (OEt) - O X^{+} H X_{2}$ . Un groupe partant $H X_{2} O$ est ainsi formé.
Élimination. Le doublet non liant du $OH$ restant reforme une double liaison C=O pendant que la liaison C-- $O X^{+} H X_{2}$ se rompt : $R - C (OH) (OEt) - O X^{+} H X_{2} R - C (= O X^{+} H) - OEt + H X_{2} O$ .
Déprotonation (régénération du catalyseur) : $R - C (= O X^{+} H) - OEt R - C (= O) - OEt + H X^{+}$ .

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