Corrigé X-ENS 2025 Chimie A PC — Partie 1, I (Q1 à Q12) : Mavacurans : première stratégie de synthèse (DMAP, RMN, Pictet-Spengler)

Sujet officiel du concours X-ENS, session 2025, épreuve Chimie A PC. Corrigé rédigé par Ibrahim Alame.

Énoncé

Synthèse totale d'alcaloïdes indolomonoterpéniques de type mavacuran (1 et 2, épimères au carbone portant l'ester). Mécanismes attendus en formules topologiques (doublets non liants, formes mésomères) ; représentation simplifiée permise si explicitée.

{Figure 1 — Schéma rétrosynthétique : fermeture du cycle D à partir de 3, lui-même issu des précurseurs 4 et 5}

{Figure 2 — Synthèse du composé 4 à partir de l'aldéhyde 6 (numérotation de 4 utilisée en Q4)}

Q1. Expliquer pourquoi l'azote du cycle de la DMAP ( $N$ , $N$ -diméthylpyridin-4-amine) est plus nucléophile que celui de la pyridine.
Q2. Structure de l'intermédiaire obtenu après la première étape de 6 $\to$ 7, puis mécanisme de la deuxième étape.
Q3. Formule topologique de l'intermédiaire obtenu après la première étape de 7 $\to$ 4.
Q4. Montrer, avec l'annexe 1, que le spectre RMN du tableau 1 est compatible avec 4 et attribuer les signaux A à I (numérotation de la figure 2).

{

signal	$δ$ (ppm)	allure ( $J$ , Hz)	int.	signal	$δ$ (ppm)	allure ( $J$ , Hz)	int.
A	1,81	d (6,3)	3	F	5,81	q (6,3)	1
B	2,07	s large	1	G	7,04	s	1
C	2,93	t (6,9)	2	H	7,17--7,69	m	4
D	3,06	t large (6,9)	2	I	8,60	s large	1
E	3,56	s	2

}

{Tableau 1 — RMN $^{1}$ H de 4}

Repères lus sur la table A2 de l'annexe 1 ( $δ$ , ppm) : $CH X_{3}$ allylique 1,6--2,0 ; $CH X_{2}$ allylique 2,2--2,6 ; $CH X_{2}$ benzylique 2,7--2,9 ; H d'un carbone lié à N 2,3--3,4 ; H vinylique 4,6--7,8 ; H aromatique 6,5--8.

{Figure 3 — Synthèse de 5 à partir de 8 (oxalate de diméthyle)}

Q5. Justifier le choix du THF, anhydre, pour l'étape 8 $\to$ 9.
Q6. Mécanisme de formation de 9.

{Figure 4 — Synthèse de 3 à partir de 4 et 5 ; la première étape est une réaction de Pictet-Spengler}

Q7. Schéma de Lewis de $(PhO) X_{2} PO X_{2} H$ et géométrie locale du phosphore.
Q8. Signification du signe ( $\pm$ ) dans ( $\pm$ )-3.
Q9. Site le plus nucléophile de 4 ; sites électrophiles de 5, classés par électrophilie croissante (justifier).
Q10. Rôle de la 2,6-diméthylpyridine dans ( $\pm$ )-10 $\to$ ( $\pm$ )-3.
Q11. Pourquoi opérer à $0^{\circ} C$ ? Nom de ce type de réaction.
Q12. L'hétérocycle hydroxylé à six chaînons de ( $\pm$ )-10 est quasi plan et non en chaise : expliquer.

Corrigé

Q1. Le groupe diméthylamino, en para de l'azote du cycle, est donneur par effet mésomère ( $+ M$ ) : le doublet non liant de l'azote exocyclique se délocalise dans le cycle jusqu'à l'azote cyclique, comme le montre la forme mésomère zwittérionique :

(Déplacements électroniques : le doublet non liant de $NMe X_{2}$ forme la double liaison $C X_{4} = N X^{+}$ ; le doublet $π$ $C X_{4} = C X_{5}$ se déplace en $C X_{5} = C X_{6}$ ; le doublet $π$ $C X_{6} = N X_{1}$ devient un doublet non liant de N1.) Dans la seconde forme, l'azote du cycle porte une charge négative : la densité électronique y est plus grande que dans la pyridine, dont le seul substituant est un hydrogène. Le doublet de l'azote cyclique (orbitale $s p^{2}$ dans le plan du cycle, non engagé dans l'aromaticité) est donc plus disponible : la DMAP est plus basique ( $p K_{a} \approx 9, 6$ contre $5, 2$ pour la pyridine) et plus nucléophile. En outre, quand elle a attaqué un électrophile, le cation pyridinium formé est stabilisé par le même effet (charge positive partagée avec $NMe X_{2}$ ), ce qui accélère sa formation. L'azote exocyclique, lui, n'est pas le site nucléophile : son doublet est délocalisé dans le cycle.

Q2. Première étape ( $I X_{2}$ , $K X_{2} CO X_{3}$ , DMAP catalytique) : $α$ -iodation de l'énal. La DMAP s'additionne en 1,4 sur le carbone $β$ de 6 (énolate), l'énolate attaque $I X_{2}$ par son carbone $α$ , puis l'élimination de la DMAP (E1cB, assistée par $K X_{2} CO X_{3}$ qui arrache le H en $α$ ) régénère la double liaison et le catalyseur. On obtient le (Z)-2-iodobut-2-énal :

(La géométrie $Z$ est celle de 7 : sur C2, I est prioritaire sur $CHO$ ; sur C3, $CH X_{3}$ sur H ; I et $CH X_{3}$ sont du même côté.)

Deuxième étape : réduction de l'aldéhyde en alcool primaire par $NaBH X_{4}$ (addition nucléophile d'un ion hydrure, 1,2, chimiosélective) :

un doublet de la liaison $B - H$ de $BH X_{4} X^{-}$ (ion hydrure) attaque le carbone électrophile du carbonyle ; le doublet $π$ de $C = O$ bascule sur l'oxygène : on forme l'alcoolate $R - CH X_{2} - O X^{-}$ (associé à $BH X_{3}$ , puis à un borate) ;
l'alcoolate capte un proton de l'eau du solvant : $R - CH X_{2} - O X^{-} + H X_{2} O R - CH X_{2} - OH + HO X^{-}$ .

Avec R $=$ $CH X_{3} - CH = C (I) X^{-}$ : $R - CHO 1) NaBH X_{4} 2) H X_{2} O R - CH X_{2} OH$ (7). À $0^{\circ} C$ , $NaBH X_{4}$ ne réduit pas la double liaison $C = C$ conjuguée (pas d'addition 1,4) et ne touche pas la liaison $C - I$ .

Q3. Le chlorure de méthanesulfonyle (MsCl), en présence de triéthylamine (qui capte $HCl$ ), transforme l'alcool en mésylate (l'oxygène de l'alcool attaque le soufre, l'ion chlorure part) : on active l'alcool en un bon groupe partant, $MsO X^{-}$ étant une base très faible.

La deuxième étape est une substitution nucléophile (S $_{N}$ 2 sur un carbone primaire allylique) par l'azote de la tryptamine ; l'amine en excès (3 éq.) limite la double alkylation et neutralise l'acide méthanesulfonique libéré.

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