Corrigé X-ENS 2025 Chimie A PC — Partie 1, II (Q13 à Q25) : Mavacurans : groupes protecteurs, stéréochimie, addition 1,4 de n-BuLi

Sujet officiel du concours X-ENS, session 2025, épreuve Chimie A PC. Corrigé rédigé par Ibrahim Alame.

Énoncé

Nouvelle rétrosynthèse ; les numéros 1 à 4 repèrent quatre carbones de 1 et 2.

{Figure 5 — Rétrosynthèse à partir de 12 (R $_{3}$ , R $_{4}$ : groupes protecteurs)}

Q13. Produits parasites de 12 $\to$ 11 sans R $_{3}$ ni R $_{4}$ .
Q14. Avec la table A3, choisir R $_{3}$ et R $_{4}$ : pose à $2 5^{\circ}$ C ou plus, déprotection à pH $> 1$ .
Q15. Stéréodescripteurs de C $_{1}$ et C $_{2}$ dans l'alcaloïde 2.
Q16. Newman de 2 selon C $_{1}$ –C $_{2}$ (C $_{1}$ devant, atomes voisins seuls).

fonction	groupe	RLi	KH	LDA	acide	pH $> 12$	TBAF	$H X_{2}$ , Pd/C	pose ( $^{\circ}$ C)
alcool	CHO	✓	✓	✓	$⩽ 1$	✓	–	✓	60
	Ac	✓	R	✓	$⩽ 1$	✓	–	–	20
	BOM	R	–	R	$⩽ 6$	–	–	R	20
	Bn	–	–	–	$⩽ 1$	–	–	✓	25
	TMS	✓	✓	–	$⩽ 6$	✓	✓	✓	25
	TBS	–	–	–	$⩽ 2$	✓	✓	–	25
amine	Boc	✓	–	–	$⩽ 2$	–	–	–	40
	Fmoc	✓	–	–	–	–	–	–	n.p.
	Alloc	✓	–	–	$⩽ 2$	–	–	✓	20
	Ac	✓	–	R	–	–	–	–	20
	Bz	✓	–	–	$⩽ 1$	✓	–	–	0
	Bn	–	–	–	–	–	–	✓	100

{Table A3 (extrait) — ✓ : déprotégé ; R : réagit autrement ; – : stable ; acide : déprotégé sous le pH indiqué ; pose : température de mise en place (n.p. : non précisée).}

{Figure 6 — Synthèse de 13 ; structure de Cat}

Q17. 14 : 2-(1H-indol-3-yl)-N-méthyléthan-1-amine. En déduire la structure de l'indole.
Q18. Rôle de Cat, qui donne 15 en mélange $R / S$ 80/20.
Q19. Méthode de séparation des stéréoisomères de 15.
Q20. Tableau d'analyse IR des trois étapes : nature de 14 $\to$ 15 et 16 $\to$ 13, rôle de 15 $\to$ 16, bandes suivies, évolution.
Q21. Deux types de sélectivité de l'ajout de n-BuLi sur 16.

{

liaison	$σ$ (cm $^{- 1}$ )
O--H alcool libre ; lié	3 580--3 670 ; 3 200--3 400
N--H amine, amide	3 100--3 500
C--H aromatique ; alcane ; alcène	3 030--3 080 ; 2 810--3 000 ; 3 000--3 100
$C = O$ aldéhyde, cétone ; ester	1 650--1 730 ; 1 700--1 740
$C = C$ alcène	1 625--1 680
C--O ; C--C	1 050--1 450 ; 1 000--1 250

}

{Table A1 (extrait) — Bandes IR}

L'addition 1,4 exige un agrégat tétraédrique de quatre n-BuLi lié à l'azote de l'amine tertiaire (A, figure 7). En TS $_{AB}$ , il reste lié à N, un Li touche l'O de l'ester, un butyle attaque le carbone 1,4 ; en TS $_{A B^{'}}$ , il est sur l'ester, loin de N.

{Figure 7 — Profil énergétique calculé}

Q22. THF ou toluène : quel solvant favorise ce complexe ?
Q23. Justifier que TS $_{AB}$ est plus bas que TS $_{A B^{'}}$ .

{Figure 8 — Synthèse de 18}

{Figure 9 — Synthèse de 19}

Q24. Ces conditions douces évitent une cyclisation : la nommer, dessiner son produit.

{Figure 10 — Synthèse des mavacurans 20 à 23}

Q25. Structures de 20, 21 et 22 (pour 22, formation d'un époxyde).

Corrigé

Q13. L'addition 1,4 utilise un carbanion vinylique (organolithien $R X^{-} Li X^{+}$ , obtenu par échange iode-lithium sur l'iodure vinylique), base extrêmement forte ( $p K_{a} \approx 44$ ). Sans protection :

l'alcool libre ( $p K_{a} \approx 16$ ) et l'amine secondaire N--H de 12 ( $p K_{a} \approx 35$ ) sont déprotonés par réaction acido-basique, totale et plus rapide que l'addition : le réactif est détruit en but-2-én-1-ol $CH X_{3} - CH = CH - CH X_{2} OH$ (protonation du carbanion), avec formation d'un alcoolate de lithium et d'un amidure de lithium ;
l'alcoolate formé peut, de plus, attaquer le groupe ester (transestérification) et l'amine secondaire, nucléophile, peut s'additionner sur l'ester $α, β$ -insaturé d'une autre molécule (aza-Michael) ou sur l'ester (amide) : oligomères et produits d'acylation.

Q14. Lecture de la table A3 : protection à $T ⩾ 2 5^{\circ} C$ et déprotection en milieu acide à un pH supérieur à 1 (groupes coupés à pH $⩽ 2$ ou $⩽ 6$ ).

Amine (R $_{3}$ ) : Boc (mise en place à $4 0^{\circ} C$ , coupé à pH $⩽ 2$ ) convient ; Alloc est coupé à pH $⩽ 2$ mais se pose à $2 0^{\circ} C$ ; Bz et Ac ne conviennent pas. R $_{3}$ = Boc (tert-butoxycarbonyle).
Alcool (R $_{4}$ ) : TBS (pose à $2 5^{\circ} C$ , coupé à pH $⩽ 2$ ) et TMS (pose à $2 5^{\circ} C$ , coupé à pH $⩽ 6$ ) conviennent ; BOM se pose à $2 0^{\circ} C$ , CHO et Bn ne sont coupés qu'à pH $⩽ 1$ . R $_{4}$ = TBS (tert-butyldiméthylsilyle), préféré à TMS car stable vis-à-vis des organolithiens (TMS est coupé par RLi d'après la table), ce qui est indispensable lors de l'addition du carbanion.

Remarque : la table indique aussi que Boc est attaqué par les organolithiens ; c'est pourquoi l'équipe a finalement choisi une amine $N$ -méthylée (14, 16), sans proton ni groupe carbonylé, et un éther de TBS (17).

Q15. Règles de Cahn, Ingold et Prelog, appliquées à 2 (R $_{1}$ $=$ H en avant, R $_{2}$ $=$ $CO X_{2} Me$ en arrière ; figures 5 et 10).

C $_{1}$ : substituants N (indole, $Z = 7$ ) $>$ $CO X_{2} Me$ (C lié à O, O, O) $>$ C $_{2}$ (C lié à C, C, H) $>$ H. H pointe vers l'observateur ; dans le plan, N (en haut à gauche) $\to$ $CO X_{2} Me$ (en bas) $\to$ C $_{2}$ (à droite) tourne dans le sens trigonométrique ; H étant en avant, on inverse : sens horaire, C $_{1}$ est $R$ .

C $_{2}$ : C $_{1}$ (N, C, H) $>$ C $_{4}$ (C, C, C : double liaison dupliquée) $>$ C $_{3}$ (C, H, H) $>$ H. Sur la figure 10, H est en arrière (hachures) : on lit directement. C $_{1}$ (à gauche) $\to$ C $_{4}$ (en haut à droite) $\to$ C $_{3}$ (en haut) tourne dans le sens trigonométrique : C $_{2}$ est $S$ . (Même résultat sur la figure 5, où C $_{3}$ est en arrière.)

Ainsi 2 est (C $_{1}$ $R$ , C $_{2}$ $S$ ) ; son épimère 1 est $S$ en C $_{1}$ (seuls H et $CO X_{2} Me$ sont échangés), $S$ en C $_{2}$ .

Q16. Le squelette polycyclique de 2 est rigide : la liaison C $_{1}$ –C $_{2}$ appartient au cycle à six chaînons N--C $_{1}$ –C $_{2}$ –C $_{3}$ –CH--C(indole), accolé au noyau indolique plan, donc en demi-chaise. En regardant selon C $_{1}$ $\to$ C $_{2}$ , les substituants de C $_{2}$ sont décalés d'environ $30$ à $4 0^{\circ}$ par rapport à ceux de C $_{1}$ (angle dièdre N--C $_{1}$ –C $_{2}$ –C $_{3}$ faible, de l'ordre de grandeur attendu dans une demi-chaise) : conformation intermédiaire entre éclipsée et décalée, imposée par les cycles.

L'ester (sur C $_{1}$ ) et C $_{4}$ (sur C $_{2}$ ) sont presque antipériplanaires (dièdre $\approx 15 0^{\circ}$ ) ; H de C $_{1}$ et C $_{4}$ sont voisins (dièdre $\approx 30$ à $4 0^{\circ}$ ). On vérifie que la projection redonne bien C $_{1}$ $R$ et C $_{2}$ $S$ (Q15).

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