Corrigé X-ENS 2026 Chimie A PC — Problème 2 (début) (Q35 à Q47) : Énacyloxine IIa : rétrosynthèse et partie Est du fragment B

Sujet officiel du concours X-ENS, session 2026, épreuve Chimie A PC. Corrigé rédigé par Ibrahim Alame.

Énoncé

Synthèse de l'énacyloxine IIa, antibiotique naturel ; des représentations simplifiées (R) sont permises dans les mécanismes. Abréviations : OTMSE $=$ $OCH X_{2} CH X_{2} Si (CH X_{3}) X_{3}$ ; OTBS $=$ $OSi (CH X_{3}) X_{2} C (CH X_{3}) X_{3}$ ; OEt $=$ $OCH X_{2} CH X_{3}$ ; PMB $=$ $CH X_{2} C X_{6} H X_{4} OCH X_{3}$ (para-méthoxybenzyle, PMBOH l'alcool correspondant) ; TMS $=$ $Si (CH X_{3}) X_{3}$ ; n-HxLi $=$ n-hexyllithium ; TBSCl $=$ $ClSi (CH X_{3}) X_{2} C (CH X_{3}) X_{3}$ ; m-CPBA $=$ acide méta-chloroperbenzoïque ; DDQ $=$ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ; DMP $=$ périodinane de Dess-Martin (oxydant, libère de l'acide acétique). $p K_{a}$ : alcyne vrai $\approx 25$ , n-hexane 40, $H X_{2}$ 35.

{Figure 7 — Analyse rétrosynthétique de l'énacyloxine IIa}

Q35. Conditions opératoires pour créer la liaison C $_{16}$ –C $_{17}$ reliant les fragments B et C ; précautions.
Q36. Mécanisme de cette transformation.
Q37. Nombre de stéréoisomères de configuration du fragment C.
Q38. Configuration $R$ ou $S$ de chaque carbone stéréogène du fragment C, justifiée.

{Figure 8 — Analyse rétrosynthétique du fragment B}

{Figure 9 — Voie de synthèse de la partie Est du fragment B à partir de la molécule commerciale 1}

Q39. Mécanisme de la transformation de 1 en 2 (base NaH).
Q40. Représenter un produit secondaire possible.
Q41. () 2 est obtenu très majoritairement : interpréter.
Q42. Commenter les conditions opératoires de 2 $\to$ 3.
Q43. Conditions opératoires de 4 $\to$ 5.
Q44. Représenter 6 (sans la stéréochimie des carbones asymétriques).
Q45. Conditions opératoires et mécanisme de 7 $\to$ 8.
Q46. () Représenter 10, dont le spectre IR présente une bande intense à $1690 c m^{- 1}$ et aucune bande caractéristique au-dessus de $3000 c m^{- 1}$ .
Q47. Conditions opératoires de 10 $\to$ 11.

Données : table des groupes protecteurs de l'alcool (déprotection ; « $⩽ n$ » : coupé en milieu acide de pH $⩽ n$ ) — PMB : acide pH $⩽ 1$ , DDQ ; TBS : acide pH $⩽ 2$ , basique pH $> 12$ , TBAF ; stables sinon. IR : $O - H$ alcool $3200$ – $3700$ , $C = O$ ester $1700$ – $1760$ , $C = O$ aldéhyde et cétone $1650$ – $1730 c m^{- 1}$ ( $- 20$ à $- 30$ si conjugaison).

Corrigé

Q35. La liaison C $_{16}$ –C $_{17}$ relie le carbone méthylique C $_{16}$ , en $α$ de la cétone du fragment B, au carbone C $_{17}$ de l'aldéhyde du fragment C ; dans l'énacyloxine, C $_{17}$ porte un $OH$ et C $_{15}$ la cétone : le motif C $_{15}$ (=O)–C $_{16}$ –C $_{17}$ (OH) est une $β$ -hydroxycétone, produit d'une aldolisation croisée dirigée. L'énolate de la méthylcétone (B) est le nucléophile, l'aldéhyde (C) l'électrophile.

Conditions : dans le THF anhydre, sous argon, à $- 7 8^{\circ} C$ , on ajoute lentement le fragment B à un équivalent de LDA (diisopropylamidure de lithium, base forte et encombrée, peu nucléophile) ; une fois l'énolate formé, on ajoute l'aldéhyde C à $- 7 8^{\circ} C$ ; on hydrolyse à froid par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.

Précautions :

milieu anhydre et inerte : LDA et l'énolate sont détruits par l'eau ;
former l'énolate totalement avant d'ajouter l'aldéhyde (aldolisation dirigée) : on évite l'autocondensation de la cétone et l'énolisation de l'aldéhyde C, dont le proton en $α$ (C $_{18}$ , porteur de Cl) est acide ; cela épimériserait C $_{18}$ ou provoquerait une élimination de $HCl$ ;
contrôle cinétique à basse température : la base encombrée arrache un proton du méthyle C $_{16}$ , le moins encombré, et non celui de C $_{14}$ (méthine de l'autre côté de la cétone, portant l'oxygène de l'acétonide), dont l'arrachement épimériserait ce centre ; le méthyle de la cétone ( $p K_{a} \approx 20$ ) est plus acide que les positions de l'ester conjugué ; le froid évite aussi la rétroaldolisation et la crotonisation (déshydratation de l'aldol en énone, qui détruirait le centre C $_{17}$ ) ;
hydrolyse douce ( $NH X_{4} Cl$ aqueux, pas d'acide fort) : l'acétonide et l'éther silylé sont sensibles aux acides ; l'ester éthylique conjugué de B ne doit pas être attaqué (pas d'excès de base nucléophile).

Un nouveau centre stéréogène (C $_{17}$ ) est créé : le contrôle de sa configuration demanderait des conditions plus élaborées (énolates de bore, contrôle par le centre C $_{18}$ voisin de l'aldéhyde).

Q36. Avec R--CO-- $CH X_{3}$ pour le fragment B et R'–CHO pour le fragment C :

Déprotonation : le doublet de l'azote de l'amidure attaque un hydrogène du méthyle en $α$ du carbonyle ; la liaison $C - H$ se rompt, son doublet forme la double liaison $C = C$ et le doublet $π$ de $C = O$ passe sur l'oxygène : $R - CO - CH X_{3} + iPr 2 N X^{-} Li X^{+} R - C (O X^{-} Li X^{+}) = CH X_{2} + iPr 2 NH$ . L'énolate est stabilisé par mésomérie, $R - C (- O X^{-}) = CH X_{2} R - C (= O) - CH X_{2} X^{-}$ ;
Addition nucléophile : le doublet $π$ de la liaison $C = C$ de l'énolate (nucléophile par son carbone C $_{16}$ ) attaque le carbone électrophile du carbonyle de l'aldéhyde ; le doublet $π$ de $C = O$ de l'aldéhyde passe sur son oxygène : $R - C (O X^{-}) = CH X_{2} + R X^{'} - CHO R - CO - CH X_{2} - CH (O X^{-}) - R X^{'}$ (alcoolate de lithium, chélaté par $Li X^{+}$ dans un état de transition cyclique à six centres) ;
Hydrolyse : l'alcoolate capte un proton de l'eau (ou de $NH X_{4} X^{+}$ ) : $R - CO - CH X_{2} - CH (O X^{-}) - R X^{'} + H X_{2} O R - CO - CH X_{2} - CH (OH) - R X^{'} + HO X^{-}$ .

On obtient la $β$ -hydroxycétone où C $_{16}$ ( $CH X_{2}$ ) est lié à C $_{17}$ ( $CHOH$ ).

Q37. Le fragment C, $OHC - CHCl - CH (OTBS) - CH = CH - CH X_{2} - CH X_{3}$ (C $_{17}$ à C $_{23}$ ), possède trois éléments stéréogènes : deux carbones asymétriques, C $_{18}$ (substituants $Cl$ , $CHO$ , $CH (OTBS) R$ , $H$ ) et C $_{19}$ ( $OTBS$ , $CHClCHO$ , $CH = CHEt$ , $H$ ), et la double liaison C $_{20}$ =C $_{21}$ (chaque carbone porte deux substituants différents). La molécule n'ayant aucun élément de symétrie, il y a $2^{3} = 8$ stéréoisomères de configuration.

Q38. Règles de Cahn, Ingold et Prelog (numéro atomique décroissant, puis exploration des atomes suivants ; une double liaison compte double).

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