Problème — Deux formes d'un même médicament

Application directe du cours · niveau 3 (difficile) · mathématiques complémentaires (terminale), chapitre 7 — Intégration

Énoncé

Problème — Deux formes d'un même médicament.

Le chapitre 4 a étudié la concentration plasmatique d'un principe actif avalé,

$C_{1} (t) = 12 (e^{- 0, 2 t} - e^{- 0, 6 t}) (en mg/L, t en heures),$

et montré que son pic vaut $\frac{8 3}{3} \approx 4, 62$ mg/L à $t = 2, 5 ln 3 \approx 2, 75$ h. Le laboratoire propose une forme à libération prolongée,

$C_{2} (t) = 9 (e^{- 0, 15 t} - e^{- 0, 5 t}) .$

Pour comparer deux formes d'un même médicament, les pharmacologues utilisent l'aire sous la courbe de concentration, notée ASC : elle mesure l'exposition totale de l'organisme.

Calculer $ASC_{1} = \int_{0}^{24} C_{1} (t) d t$ et $ASC_{2} = \int_{0}^{24} C_{2} (t) d t$ .
Montrer que, si l'on prolonge l'observation, ces aires se stabilisent vers $40$ et $42$ mg $\cdot$ h/L.
Deux formes sont dites bioéquivalentes si le rapport de leurs ASC est compris entre $0, 80$ et $1, 25$ . Conclure.
Calculer la concentration moyenne de chaque forme sur $[0; 24]$ .
Déterminer l'instant et la valeur du pic de $C_{2}$ , et comparer à $C_{1}$ . Que gagne-t-on avec la libération prolongée ?

Corrigé

Les deux aires. Une primitive de $e^{a t}$ étant $\frac{1}{a} e^{a t}$ , on obtient pour $C_{1}$ :

$\int_{0}^{24} C_{1} (t) d t = 12 [- 5 e^{- 0, 2 t} + \frac{5}{3} e^{- 0, 6 t}]_{0}^{24} = 40 - 60 e^{- 4, 8} + 20 e^{- 14, 4} \approx 39, 51,$

car la valeur en $0$ vaut $12 (- 5 + \frac{5}{3}) = - 40$ . De même, pour $C_{2}$ , avec $\frac{1}{0 , 15} = \frac{20}{3}$ et $\frac{1}{0 , 5} = 2$ :

$\int_{0}^{24} C_{2} (t) d t = 9 [- \frac{20}{3} e^{- 0, 15 t} + 2 e^{- 0, 5 t}]_{0}^{24} = 42 - 60 e^{- 3, 6} + 18 e^{- 12} \approx 40, 36.$

Les deux ASC valent donc environ $39, 5$ et $40, 4$ mg $\cdot$ h/L.

Le plafond. En remplaçant $24$ par $T$ dans les calculs précédents,

$ASC_{1} (T) = 40 - 60 e^{- 0, 2 T} + 20 e^{- 0, 6 T}, ASC_{2} (T) = 42 - 60 e^{- 0, 15 T} + 18 e^{- 0, 5 T} .$

Quand $T$ devient grand, toutes les exponentielles s'écrasent vers $0$ : les deux aires se stabilisent vers $40$ et $42$ . (On ne définit pas ici d'intégrale sur un intervalle infini ; on observe seulement que l'aire cesse d'augmenter de façon sensible.)

Bioéquivalence. Le rapport des expositions totales vaut

$\frac{42}{40} = 1, 05,$

et sur $[0; 24]$ , $\frac{40 , 36}{39 , 51} \approx 1, 02$ . Dans les deux cas le rapport est bien compris entre $0, 80$ et $1, 25$ : les deux formes sont bioéquivalentes. L'organisme reçoit, au total, la même chose.

Concentrations moyennes.

$μ_{1} = \frac{39 , 51}{24} \approx 1, 65 mg/L, μ_{2} = \frac{40 , 36}{24} \approx 1, 68 mg/L.$

Elles sont pratiquement identiques, ce qui confirme le point précédent.

Les deux pics. On dérive $C_{2}$ , chaque terme étant de la forme $e^{u}$ :

$C_{2}^{'} (t) = 9 (- 0, 15 e^{- 0, 15 t} + 0, 5 e^{- 0, 5 t}) .$

Cette dérivée s'annule lorsque $0, 5 e^{- 0, 5 t} = 0, 15 e^{- 0, 15 t}$ , c'est-à-dire $e^{- 0, 35 t} = 0, 3$ , soit

$t = \frac{1}{0 , 35} ln \frac{10}{3} = \frac{20}{7} ln \frac{10}{3} \approx 3, 44 h,$

et $C_{2}$ croît avant, décroît après. Le pic vaut $C_{2} (3, 44) \approx 3, 76$ mg/L, contre $4, 62$ mg/L pour $C_{1}$ .

Voilà tout l'intérêt de la libération prolongée : même exposition totale, mais pic abaissé de $19 %$ et retardé de $40$ minutes. Comme les effets indésirables dépendent surtout du pic et l'efficacité surtout de l'aire, on garde le bénéfice en réduisant le risque. C'est un raisonnement que l'on ne peut tenir qu'en disposant des deux lectures : le maximum, qui vient de la dérivée, et l'aire, qui vient de l'intégrale.

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