Conversion de groupes caractéristiques

Cours complet · chimie organique 2 (PC), chapitre 1 · CPGE PC (2e année)

Introduction

La chimie organique de synthèse consiste à transformer une molécule en une autre par une succession de réactions choisies : on parle de stratégie de synthèse. Chaque étape modifie un ou plusieurs groupes caractéristiques (aussi appelés groupes fonctionnels) : on convertit un alcool en aldéhyde, un acide en ester, une cétone en alcool, etc. Le programme de PCSI a introduit les substitutions nucléophiles ( $S_{N} 1$ , $S_{N} 2$ ), les éliminations ( $E 1$ , $E 2$ ) et quelques additions. Ce chapitre les prolonge en se concentrant sur la grande famille des composés à carbone électrophile : les dérivés carbonylés (aldéhydes et cétones) et les dérivés d'acides carboxyliques (chlorures d'acyle, anhydrides, esters, amides).

Le fil conducteur est unique : un atome de carbone porteur d'une liaison $π$ vers un oxygène (le groupe carbonyle $C = O$ ) est polarisé. Le carbone, appauvri en électrons, est électrophile ; il subit l'attaque d'un nucléophile. Selon la nature du carbonyle, la réaction s'arrête à l'addition (aldéhydes et cétones, qui n'ont pas de bon groupe partant) ou se poursuit par un départ de nucléofuge pour redonner un carbonyle (dérivés d'acides : c'est la substitution nucléophile acylique). Comprendre et hiérarchiser cette réactivité, savoir activer un groupe peu réactif, protéger un groupe fragile, et enchaîner ces briques pour construire des polymères : tel est l'objet de ce chapitre.

On complète d'abord la chimie des alcènes de PCSI par les additions électrophiles sur les doubles liaisons $C = C$ , puis, après quelques rappels sur la polarisation du carbonyle et l'échelle nucléophile/électrophile, on étudie successivement :

les additions électrophiles sur les alcènes (hydratation en milieu acide, hydroboration--oxydation) et leurs régiosélectivités opposées ;
les additions nucléophiles sur les aldéhydes et cétones (hydratation, acétalisation et protection, organomagnésiens, réduction) ;
la réactivité comparée des dérivés d'acides carboxyliques et les substitutions nucléophiles acyliques (estérification, hydrolyse, saponification, interconversions) ;
l'activation d'un groupe caractéristique (transformer un mauvais groupe partant en bon) ;
les polymères de condensation (polyesters, polyamides).

1.2 Additions électrophiles sur les doubles liaisons C=C

Une double liaison $C = C$ est un site riche en électrons : le doublet $π$ , disponible et polarisable, en fait un nucléophile qui réagit avec les espèces déficitaires en électrons. On parle alors d'addition électrophile : un électrophile se fixe sur la double liaison, qui s'ouvre. Cette réactivité, amorcée en PCSI (additions de $HX$ et de $X X_{2}$ ), est ici complétée par deux voies de conversion d'un alcène en alcool, de régiosélectivités opposées : l'hydratation en milieu acide et l'hydroboration--oxydation.

1.2.1 Hydratation en milieu acide : règle de Markovnikov

Proposition 1.1Hydratation acide d'un alcène

En présence d'eau et d'un catalyseur acide (par exemple $H X_{2} SO X_{4}$ ), un alcène fixe une molécule d'eau : le bilan est l'addition d'un atome $H$ et d'un groupe $OH$ de part et d'autre de la double liaison, formant un alcool.

$R - CH = CH X_{2} + H X_{2} O H X^{+} R - CHOH - CH X_{3}$

ImportantMécanisme limite et régiosélectivité de Markovnikov

Le mécanisme, en catalyse acide, comporte trois étapes :

protonation de la double liaison : le doublet $π$ capte un proton $H X^{+}$ , formant un carbocation. Le proton se fixe de façon à engendrer le carbocation le plus stable ;
addition de l'eau (nucléophile) sur le carbone chargé positivement, donnant un alcool protoné ;
déprotonation de l'oxygène, qui libère l'alcool et régénère $H X^{+}$ (catalyseur).

La régiosélectivité découle de l'étape 1 : le carbocation le plus substitué (tertiaire $>$ secondaire $>$ primaire), stabilisé par les effets inductifs donneurs ( $+ I$ ) des groupes alkyle voisins, se forme préférentiellement. Le groupe $OH$ se fixe donc sur le carbone le plus substitué : c'est la règle de Markovnikov.

Attention

Le passage par un carbocation intermédiaire expose l'hydratation acide aux réarrangements (migrations d'hydrure ou de groupe alkyle vers un carbocation plus stable) et ne présente aucune stéréosélectivité. Ces limites motivent la voie alternative, l'hydroboration.

1.2.2 Hydroboration--oxydation : régiosélectivité anti-Markovnikov

Proposition 1.2Hydroboration puis hydrolyse oxydante

Le borane $BH X_{3}$ (employé sous forme de complexe avec un éther) s'additionne sur une double liaison carbone-carbone terminale. Le traitement ultérieur par le peroxyde d'hydrogène en milieu basique ( $H X_{2} O X_{2}$ , $HO X^{-}$ ) remplace le bore par un groupe $OH$ . Le bilan des deux étapes est un alcool.

$R - CH = CH X_{2} BH X_{3} R - CH X_{2} - CH X_{2} - BH X_{2} H X_{2} O X_{2} HO X^{-} R - CH X_{2} - CH X_{2} - OH$

ImportantRégiosélectivité anti-Markovnikov et stéréochimie syn

L'addition du borane est concertée : la liaison $B - H$ s'additionne en une seule étape, l'hydrogène et le bore se fixant sur la même face de la double liaison (addition syn). L'atome de bore, volumineux, se place sur le carbone le moins substitué (le moins encombré) : la régiosélectivité est gouvernée par les effets stériques. L'hydrolyse oxydante substituant $OH$ au bore sans changer sa position, le groupe hydroxyle se retrouve sur le carbone le moins substitué : le bilan est anti-Markovnikov. Contrairement à l'hydratation acide, il n'y a pas de carbocation, donc aucun réarrangement.

1.2.3 Comparaison des deux voies

ImportantDeux régiosélectivités complémentaires

À partir d'un même alcène terminal $R - CH = CH X_{2}$ , on obtient deux alcools différents selon la voie choisie :

Voie	Position du $OH$	Alcool obtenu
Hydratation acide	carbone le plus substitué	$R - CHOH - CH X_{3}$ (Markovnikov)
Hydroboration--oxydation	carbone le moins substitué	$R - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ (anti-Markovnikov)

Le choix de la voie permet de placer le groupe $OH$ à volonté sur l'un ou l'autre carbone de la double liaison de départ : les deux méthodes sont complémentaires en synthèse.

Exemple 1.3Hydratation et hydroboration du propène

Prévoir l'alcool majoritaire obtenu à partir du propène $CH X_{3} - CH = CH X_{2}$ par (a) hydratation en milieu acide et (b) hydroboration--oxydation.

Démonstration

(a) Hydratation acide. La protonation de la double liaison peut donner deux carbocations : en fixant $H X^{+}$ sur le carbone terminal $CH X_{2}$ , on forme le carbocation secondaire $C H_{3} - C + H - C H_{3}$ ; en le fixant sur le carbone central, on formerait le carbocation primaire $C H_{3} - C H_{2} - C + H_{2}$ , bien moins stable. Le carbocation secondaire, plus stable, l'emporte : l'eau s'y additionne et, après déprotonation, on obtient le propan-2-ol $CH X_{3} - CHOH - CH X_{3}$ (alcool secondaire, régiosélectivité de Markovnikov).

(b) Hydroboration--oxydation. Le bore, volumineux, se fixe sur le carbone terminal $CH X_{2}$ (le moins substitué), l'hydrogène sur le carbone central. Après hydrolyse oxydante ( $H X_{2} O X_{2}$ , $HO X^{-}$ ), le $OH$ prend la place du bore sur le carbone terminal : on obtient le propan-1-ol $CH X_{3} - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ (alcool primaire, régiosélectivité anti-Markovnikov).

Les deux voies conduisent ainsi à des alcools constitutionnellement différents, ce qui illustre leur complémentarité.

1.3 Le groupe carbonyle : polarisation et réactivité

Définition 1.4Groupe carbonyle

Le groupe carbonyle est constitué d'un atome de carbone lié à un atome d'oxygène par une double liaison $C = O$ . Le carbone est hybridé $s p^{2}$ : le carbonyle et les trois liaisons du carbone sont coplanaires (angles voisins de $120°$ ). L'oxygène, plus électronégatif, attire le doublet $π$ : la liaison est fortement polarisée $C^{δ +} = O^{δ -}$ .

Cette polarisation confère au carbonyle une double réactivité :

le carbone est un site électrophile : il est attaqué par les nucléophiles (ions hydrure $H^{-}$ , carbanions, alcools, amines, eau…) ;
l'oxygène porte des doublets non liants : c'est un site basique, protonable en milieu acide, ce qui accroît encore le caractère électrophile du carbone.

Proposition 1.5Deux grandes classes de composés carbonylés

On distingue selon ce que porte le carbone du carbonyle :

les dérivés carbonylés : aldéhydes ( $R - CHO$ ) et cétones ( $R - CO - R^{'}$ ). Le carbone porte $H$ ou un carbone : pas de groupe partant. Le bilan est une addition.
les dérivés d'acides carboxyliques : chlorures d'acyle ( $R - COCl$ ), anhydrides, esters ( $R - C O_{2} R^{'}$ ), amides ( $R - CON R_{2}^{'}$ ). Le carbone porte un groupe électronégatif potentiellement partant ( $Cl$ , $OCOR$ , $OR$ , $N R_{2}$ ). Le bilan est une substitution (addition puis élimination).

iRemarque

On appelle nucléophile une espèce riche en électrons (doublet non liant ou liaison $π$ disponible) capable de céder un doublet pour former une liaison. Sa force dépend de la charge, de l'électronégativité, de la polarisabilité et de l'encombrement. Un électrophile est une espèce déficitaire en électrons. Ces notions, vues en PCSI, structurent tout ce chapitre.

1.4 Additions nucléophiles sur les aldéhydes et cétones

1.4.1 Réactivité comparée aldéhyde / cétone

Proposition 1.6Un aldéhyde est plus électrophile qu'une cétone

À carbone électrophile équivalent, un aldéhyde est plus réactif qu'une cétone vis-à-vis d'un nucléophile, pour deux raisons :

effet électronique : un groupe alkyle est légèrement donneur ( $+ I$ ) ; deux groupes alkyles (cétone) enrichissent davantage le carbone que un seul (aldéhyde), diminuant sa charge $δ +$ ;
effet stérique : deux groupes encombrent l'approche du nucléophile et gênent le passage à l'état de transition tétraédrique.

1.4.2 Hydratation : formation des gem-diols

L'eau, nucléophile faible, s'additionne de façon réversible sur le carbonyle pour donner un gem-diol (deux $OH$ sur le même carbone) :

$R X_{2} C = O + H X_{2} O R X_{2} C (OH) X_{2}$

L'équilibre est en général très déplacé vers le carbonyle (le gem-diol est instable), sauf pour les carbonyles très électrophiles (méthanal, chloral) où l'hydrate est majoritaire.

ImportantCatalyse acide de l'addition

L'addition d'un nucléophile faible (eau, alcool) sur un carbonyle est catalysée par les acides. La protonation de l'oxygène rend le carbone beaucoup plus électrophile :

$R X_{2} C = O + H X^{+} R X_{2} C = OH X^{+} R X_{2} C + - OH$

Le carbocation ainsi formé est très réactif vis-à-vis du nucléophile faible. La catalyse acide est un mécanisme récurrent de tout ce chapitre.

1.4.3 Acétalisation et protection des dérivés carbonylés

Définition 1.7Acétal

En milieu acide, un aldéhyde ou une cétone réagit avec deux équivalents d'alcool (ou un diol) pour donner un acétal : un carbone porteur de deux groupes $OR$ . Le bilan libère une molécule d'eau :

$R X_{2} C = O + 2 R X^{'} OH H X^{+} R X_{2} C (OR X^{'}) X_{2} + H X_{2} O$

Le mécanisme, entièrement réversible et catalysé par $H^{+}$ , se décompose en deux additions nucléophiles successives séparées par des étapes acido-basiques :

protonation du carbonyle (activation) ;
addition du premier alcool $\to$ après déprotonation, un hémiacétal $R_{2} C (OH) (O R^{'})$ ;
protonation du $OH$ puis départ d'eau $\to$ ion oxocarbénium $R_{2} C = O + R^{'}$ (stabilisé par l'oxygène) ;
addition du second alcool puis déprotonation $\to$ acétal.

Méthode : Déplacer un équilibre d'acétalisation

Toutes les étapes sont des équilibres. Pour former l'acétal, on déplace l'équilibre dans le sens direct :

en éliminant l'eau formée (distillation azéotropique type Dean-Stark, desséchant) ;
en utilisant l'alcool en large excès (ou un diol qui donne un acétal cyclique entropiquement favorisé).

Inversement, l'acétal est hydrolysé en milieu acide aqueux (excès d'eau), ce qui régénère le carbonyle.

ImportantProtection d'un carbonyle sous forme d'acétal

Un acétal est stable en milieu basique et vis-à-vis des nucléophiles (organomagnésiens, hydrures). L'acétalisation est donc la méthode standard pour protéger temporairement un aldéhyde ou une cétone pendant qu'on réalise une réaction ailleurs sur la molécule. On protège (milieu acide anhydre, diol), on effectue la réaction voulue, puis on déprotège par hydrolyse acide.

1.4.4 Addition des organomagnésiens (réactifs de Grignard)

Définition 1.8Organomagnésien mixte

Un organomagnésien $R - MgX$ (réactif de Grignard, $X = Cl, Br, I$ ) est préparé par action du magnésium sur un halogénoalcane dans l'éther anhydre. La liaison $C - Mg$ est très polarisée $C^{δ -}$ : le carbone porte une charge partielle négative et se comporte comme un carbanion, à la fois nucléophile fort et base forte.

AttentionIncompatibilités du magnésien

Étant une base très forte, $RMgX$ est détruit par tout hydrogène acide (eau, alcools, acides, amines…) : il faut opérer en milieu strictement anhydre et aprotique. La présence d'un $OH$ ou $NH$ libre sur le substrat impose de le protéger au préalable.

Proposition 1.9Addition sur un carbonyle

Le carbone nucléophile du magnésien attaque le carbone électrophile du carbonyle. Il se forme une liaison $C - C$ et un alcoolate de magnésium, hydrolysé lors du traitement acide final (« hydrolyse ») en alcool :

$R - MgX + R X_{2}^{'} C = O R X_{2}^{'} C (OMgX) R H X_{3} O X^{+} R X_{2}^{'} C (OH) R$

La classe de l'alcool obtenu dépend du carbonyle de départ :

méthanal $HCHO$ $\to$ alcool primaire ;
autre aldéhyde $\to$ alcool secondaire ;
cétone $\to$ alcool tertiaire.

Exemple 1.10Mécanisme d'une addition de Grignard

Faire réagir le bromure d'éthylmagnésium sur la propanone, puis hydrolyser.

Démonstration

Le carbone $C^{δ -}$ du magnésien $C H_{3} C H_{2} - MgBr$ cède son doublet au carbone $C^{δ +}$ du carbonyle de $(C H_{3})_{2} C = O$ (flèche courbe du carbanion vers le carbone) ; simultanément le doublet $π$ bascule sur l'oxygène (deuxième flèche courbe vers $O$ ). On obtient l'alcoolate $(C H_{3})_{2} C (C H_{2} C H_{3}) - O^{-}$ associé à $^{+} MgBr$ . L'hydrolyse acide finale protone l'alcoolate :

$CH X_{3} CH X_{2} MgBr + (CH X_{3}) X_{2} C = O (CH X_{3}) X_{2} C (OMgBr) (CH X_{2} CH X_{3}) H X_{3} O X^{+} (CH X_{3}) X_{2} C (OH) (CH X_{2} CH X_{3})$

Le produit est le 2-méthylbutan-2-ol, un alcool tertiaire (la propanone est une cétone). La liaison $C - C$ nouvellement créée est l'intérêt majeur du réactif de Grignard : il allonge le squelette carboné.

1.4.5 Réduction des dérivés carbonylés

Définition 1.11Hydrures nucléophiles

Les hydrures complexes fournissent un ion hydrure $H^{-}$ , nucléophile qui s'additionne sur le carbonyle. On distingue :

le tétrahydruroborate de sodium $NaB H_{4}$ : hydrure doux, utilisable en milieu protique (eau, alcool), réduit aldéhydes et cétones mais pas les esters/acides ;
le tétrahydruroaluminate de lithium $LiAl H_{4}$ : hydrure fort, détruit par l'eau (milieu anhydre obligatoire), réduit tous les carbonylés y compris esters, acides et amides.

Proposition 1.12Bilan de réduction

Un aldéhyde est réduit en alcool primaire, une cétone en alcool secondaire :

$R - CHO 1) NaBH X_{4} 2) H X_{3} O X^{+} R - CH X_{2} OH R X_{2} C = O 1) NaBH X_{4} 2) H X_{3} O X^{+} R X_{2} CH - OH$

On assimile le réactif à une source d'ion hydrure $H^{-}$ qui attaque le carbone électrophile ; l'alcoolate formé est ensuite protoné à l'hydrolyse.

iRemarque

Les réductions par les hydrures relèvent formellement de l'oxydo-réduction (le carbone gagne un $H$ ), mais leur mécanisme est bien une addition nucléophile : c'est pourquoi on les traite ici. Le chapitre suivant reprend l'aspect redox (réduction des esters, hydrogénation).

1.5 Réactivité des dérivés d'acides carboxyliques

1.5.1 Le motif commun : substitution nucléophile acylique

Sur un dérivé d'acide $R - CO - Z$ (où $Z$ est le groupe partant : $Cl$ , $OCOR$ , $OR$ , $N R_{2}$ ), le nucléophile s'additionne sur le carbone, formant un intermédiaire tétraédrique ; puis le groupe $Z$ part sous forme de nucléofuge, régénérant un carbonyle. Le bilan est une substitution, dite nucléophile acylique (addition puis élimination).

Proposition 1.13Schéma général

$R - CO - Z + Nu - H ⟶ interm e ˊ diaire t e ˊ tra e ˊ drique R - C (O^{-}) (Z) (Nu) ⟶ R - CO - Nu + Z - H$

Contrairement aux aldéhydes/cétones, l'addition n'est pas la fin : la présence d'un groupe partant permet la reformation du carbonyle, plus stable. Le motif addition--élimination est la clef de toute la section.

1.5.2 Échelle de réactivité électrophile

ImportantOrdre de réactivité des dérivés d'acides

La réactivité électrophile décroît dans l'ordre :

$chlorure d’acyle R - COCl > anhydride (R - CO)_{2} O > ester R - C O_{2} R^{'} > amide R - CO - N R_{2}^{'}$

Deux facteurs, de sens opposés, gouvernent cet ordre :

aptitude nucléofuge du groupe partant $Z$ : $C l^{-}$ (base très faible) part très bien ; $^{-} OR$ et surtout $^{-} N R_{2}$ (bases fortes) partent mal ;
effet mésomère donneur de $Z$ vers le carbonyle : le doublet de $N$ (amide) délocalise fortement et stabilise le carbonyle tout en diminuant le caractère électrophile du carbone ; l'azote, moins électronégatif que l'oxygène, est le meilleur donneur, donc l'amide est le moins réactif.

Proposition 1.14Conséquence : sens des interconversions

On peut passer d'un dérivé plus réactif à un dérivé moins réactif (descente de l'échelle) directement et de façon favorable. Le passage inverse (remontée) n'est pas spontané : il exige une activation (section sec:activation).

$chlorure ⟶ anhydride ⟶ ester ⟶ amide (sens « facile »)$

Exemple 1.15Justifier une place dans l'échelle

Pourquoi l'amide est-il le moins réactif des dérivés d'acides ?

Démonstration

Deux arguments convergent. (i) Nucléofuge : le groupe partant serait $^{-} N R_{2}$ , base très forte (le $p K_{A}$ de $R_{2} NH/ R_{2} N^{-}$ vaut $\approx 35$ ) donc très mauvais nucléofuge. (ii) Mésomérie : l'azote possède un doublet peu retenu (électronégativité modérée) qu'il délocalise fortement vers le carbonyle : la forme mésomère $R - C (O^{-}) = N + R_{2}$ a un poids important. Cette délocalisation stabilise la molécule et diminue la charge $δ +$ du carbone, le rendant peu électrophile. L'amide est donc le dérivé le plus stable et le moins réactif : c'est aussi pourquoi la liaison peptidique des protéines est robuste.

1.5.3 Synthèse des esters (estérification)

À partir de l'acide carboxylique (estérification de Fischer)

Définition 1.16Estérification de Fischer

Un acide carboxylique et un alcool réagissent, en catalyse acide, pour donner un ester et de l'eau. La réaction est équilibrée et athermique :

$R - CO X_{2} H + R X^{'} OH H X^{+} R - CO X_{2} R X^{'} + H X_{2} O$

ImportantAspects cinétiques et thermodynamiques

Thermodynamique : la constante d'équilibre est modérée ( $K \approx 4$ pour un alcool primaire, moins pour un secondaire, très faible pour un tertiaire). Le rendement plafonne (autour de $67 %$ avec des quantités stœchiométriques d'alcool primaire).
Cinétique : la réaction est lente à froid ; on chauffe et on catalyse par $H^{+}$ (activation in situ : protonation de l'acide).

Méthode : Améliorer le rendement d'une estérification

Pour déplacer l'équilibre vers l'ester :

utiliser l'un des réactifs (l'alcool, souvent) en excès ;
éliminer l'eau formée (Dean-Stark, desséchant) ;
éliminer l'ester par distillation s'il est le plus volatil ;
privilégier un alcool primaire ou secondaire (les tertiaires s'estérifient mal et se déshydratent).

Si un rendement élevé et rapide est requis, on n'estérifie pas l'acide directement : on active le groupe carboxyle (chlorure d'acyle ou anhydride, section sec:activation).

Exemple 1.17Mécanisme de l'estérification de Fischer

Détailler le mécanisme de l'estérification acido-catalysée.

Démonstration

Le mécanisme comporte, en catalyse acide, la séquence Protonation, Addition, Prototropie, Élimination, Déprotonation :

Protonation du carbonyle de l'acide $R - C O_{2} H$ par $H^{+}$ : le carbone devient très électrophile.
Addition de l'alcool $R^{'} OH$ (nucléophile) sur ce carbone, donnant un intermédiaire tétraédrique protoné.
Prototropie : déprotonation de l'oxygène de l'alcool, puis protonation d'un des groupes $OH$ , ce qui crée un bon groupe partant $O H_{2}^{+}$ .
Élimination d'eau ( $H_{2} O$ part), donnant l'ester protoné.
Déprotonation finale donnant l'ester $R - C O_{2} R^{'}$ et régénérant $H^{+}$ (catalyseur).

Toutes les étapes sont des équilibres : le mécanisme est symétrique de celui de l'hydrolyse acide. C'est pourquoi seul le déplacement d'équilibre gouverne le rendement.

À partir d'un chlorure d'acyle ou d'un anhydride

Proposition 1.18Estérification rapide et totale

Un chlorure d'acyle ou un anhydride, beaucoup plus électrophiles, réagissent avec un alcool rapidement et de façon quasi totale (non équilibrée) :

$R - COCl + R X^{'} OH R - CO X_{2} R X^{'} + HCl (R - CO) X_{2} O + R X^{'} OH R - CO X_{2} R X^{'} + R - CO X_{2} H$

On ajoute souvent une base (pyridine) pour neutraliser le $HCl$ dégagé. Ces voies sont les méthodes de choix quand on veut un bon rendement ou estérifier un alcool tertiaire.

1.5.4 Synthèse des amides

Proposition 1.19Trois voies d'accès aux amides

Un amide se forme par réaction d'une amine (ou d'ammoniac) avec :

$R - COCl + 2 R X^{'} NH X_{2} R - CO - NHR X^{'} + R X^{'} NH X_{3} X^{+} + Cl X^{-}$

$(R - CO) X_{2} O + R X^{'} NH X_{2} R - CO - NHR X^{'} + R - CO X_{2} H$

$R - CO X_{2} H + R X^{'} NH X_{2} R - CO X_{2} X^{-} + R X^{'} NH X_{3} X^{+} Δ R - CO - NHR X^{'} + H X_{2} O$

AttentionPiège de l'acide

+

amine

Une amine est une base : mélangée directement à un acide carboxylique, elle donne d'abord un sel d'ammonium (réaction acido-basique rapide), qui n'est pas l'amide. Il faut chauffer fortement le sel pour le déshydrater en amide. C'est peu commode : en pratique, on active l'acide (chlorure d'acyle ou anhydride) pour obtenir l'amide efficacement.

Méthode : Bien choisir les conditions d'une amidation

L'amine étant nucléophile et basique, préférer un dérivé activé (chlorure, anhydride) qui réagit à froid.
Utiliser une base tierce (pyridine, triéthylamine) pour piéger l'acide libéré et éviter la protonation de l'amine nucléophile.
Avec une amine chère ou fragile, l'employer en quantité limitante et activer l'acide.

1.5.5 Hydrolyse des esters et des amides

C'est la remontée inverse des synthèses précédentes : un ester ou un amide est « coupé » par l'eau pour redonner l'acide (ou son sel) et l'alcool (ou l'amine).

Proposition 1.20Hydrolyse acide d'un ester

En milieu acide aqueux, l'hydrolyse d'un ester est l'exact inverse de l'estérification de Fischer, donc équilibrée :

$R - CO X_{2} R X^{'} + H X_{2} O H X^{+} R - CO X_{2} H + R X^{'} OH$

On la déplace en utilisant un grand excès d'eau.

Définition 1.21Saponification

En milieu basique (soude ou potasse à chaud), l'hydrolyse d'un ester est appelée saponification. Elle est totale (non équilibrée) :

$R - CO X_{2} R X^{'} + HO X^{-} R - CO X_{2} X^{-} + R X^{'} OH$

Le mot vient de la fabrication du savon : la saponification des triesters du glycérol (corps gras) donne les carboxylates ( $R - C O_{2}^{-}$ ) qui sont les savons.

ImportantPourquoi la saponification est-elle totale ?

L'ion hydroxyde $H O^{-}$ s'additionne sur le carbonyle ; après départ de $^{-} O R^{'}$ , on obtient l'acide, immédiatement déprotoné par l'alcoolate ou l'excès de base en carboxylate $R - C O_{2}^{-}$ . Cette dernière étape acido-basique est quasi totale et irréversible (le carboxylate, stabilisé par résonance, n'est plus électrophile) : elle « tire »\ l'équilibre et rend la saponification complète, contrairement à l'hydrolyse acide.

Exemple 1.22Mécanisme de la saponification

Écrire le mécanisme de la saponification de l'éthanoate d'éthyle.

Démonstration

Addition : $H O^{-}$ attaque le carbone du carbonyle de $C H_{3} - C O_{2} - C H_{2} C H_{3}$ (flèche du doublet de $H O^{-}$ vers $C$ ; la liaison $π$ bascule sur $O$ ), donnant l'intermédiaire tétraédrique $C H_{3} - C (O^{-}) (OH) (OC H_{2} C H_{3})$ .
Élimination : reformation du carbonyle et départ de l'ion éthanolate $^{-} OC H_{2} C H_{3}$ , donnant l'acide éthanoïque $C H_{3} C O_{2} H$ .
Étape acido-basique : l'éthanolate (base forte) arrache le proton de l'acide, donnant l'ion éthanoate $C H_{3} C O_{2}^{-}$ et l'éthanol $C H_{3} C H_{2} OH$ . Cette étape irréversible rend la réaction totale.

Bilan : $CH X_{3} CO X_{2} CH X_{2} CH X_{3} + HO X^{-} CH X_{3} CO X_{2} X^{-} + CH X_{3} CH X_{2} OH$ . On récupère l'acide en acidifiant le milieu en fin de réaction.

Proposition 1.23Hydrolyse des amides

Les amides, très peu réactifs, s'hydrolysent difficilement : il faut un milieu acide ou basique concentré et un chauffage prolongé.

$R - CO - NR X_{2}^{'} + H X_{2} O H X^{+} Δ R - CO X_{2} H + R X_{2}^{'} NH X_{2} X^{+}$

Cette inertie explique la stabilité des liaisons peptidiques (protéines).

1.6 Activation des groupes caractéristiques

L'idée directrice de toute la section : une transformation défavorable (mauvais groupe partant, équilibre peu déplacé, cinétique lente) devient possible si l'on transforme d'abord le mauvais groupe partant en bon. C'est le principe de l'activation.

Définition 1.24Activation d'un groupe partant

Activer un groupe, c'est le convertir en une forme où le groupe à substituer est un meilleur nucléofuge (base plus faible), rendant l'attaque nucléophile plus rapide et/ou plus complète. On distingue l'activation ex situ (on isole un intermédiaire activé) et in situ (l'activation se fait dans le milieu réactionnel).

1.6.1 Activation d'un acide carboxylique

Proposition 1.25Activation ex situ : chlorure d'acyle ou anhydride

On transforme l'acide $R - C O_{2} H$ (mauvais groupe partant $^{-} OH$ ) en un dérivé où le groupe partant est excellent :

chlorure d'acyle $R - COCl$ , par action du chlorure de thionyle : $R - CO X_{2} H + SOCl X_{2} R - COCl + SO X_{2} + HCl$ . Les sous-produits gazeux ( $S O_{2}$ , $HCl$ ) partent, la réaction est totale.
anhydride $(R - CO)_{2} O$ , par déshydratation de deux acides.

Ces intermédiaires très électrophiles réagissent ensuite vite et totalement avec les alcools (esters) ou les amines (amides).

Proposition 1.26Activation in situ : protonation

La catalyse acide de l'estérification de Fischer est une activation in situ du groupe carboxyle : la protonation du carbonyle (ou du $OH$ transformé en $O H_{2}^{+}$ , bon nucléofuge) suffit à rendre l'attaque possible sans isoler d'intermédiaire. Cette voie est douce mais reste limitée par l'équilibre.

iRemarqueAutres activations : banque de réactions

Le programme mentionne d'autres activations du groupe carboxyle, à analyser « à partir d'une banque de réactions fournie ». En synthèse peptidique moderne, on emploie des agents de couplage (carbodiimides type DCC, réactifs de type BOP/HATU) qui transforment l'acide en un ester activé transitoire, permettant l'amidation à froid sans racémisation. Aucune formule n'est à connaître : il faut savoir lire un tel schéma et reconnaître le principe (un bon groupe partant est créé in situ).

1.6.2 Activation d'un alcool : tosylates

Définition 1.27Tosylate

Le groupe $^{-} OH$ d'un alcool est un très mauvais nucléofuge (base forte) : un alcool ne subit pas de $S_{N}$ directe en milieu neutre ou basique. On l'active en tosylate $R - OTs$ par action du chlorure de tosyle ( $TsCl$ , chlorure de para-toluènesulfonyle) :

$R - OH + TsCl base R - OTs + HCl$

ImportantLe tosylate, excellent groupe partant

L'ion tosylate $Ts O^{-}$ est la base conjuguée d'un acide fort (acide sulfonique) : c'est un excellent nucléofuge. La liaison $C - OTs$ subit alors facilement une $S_{N}$ ( $S_{N} 2$ sur substrat peu encombré) ou une élimination :

$R - OTs + Nu X^{-} R - Nu + TsO X^{-}$

On a ainsi converti un $OH$ (inerte) en un site réactif. La séquence « tosylation puis substitution » est l'analogue, pour l'alcool, de l'activation d'un acide en chlorure d'acyle. La tosylation conserve la configuration du carbone (pas de rupture $C - O$ ), l'inversion de Walden n'ayant lieu qu'à l'étape $S_{N} 2$ ultérieure.

1.7 Protection des groupes caractéristiques

Une synthèse multi-étapes échoue si un groupe fragile réagit là où on ne le souhaite pas. La protection consiste à masquer temporairement ce groupe sous une forme inerte, puis à le régénérer (déprotection) après l'étape critique.

Méthode : Stratégie protection / déprotection

Une bonne protection doit :

se poser sélectivement et avec bon rendement ;
être stable dans les conditions de l'étape suivante ;
se retirer sélectivement, sans toucher au reste de la molécule.

Proposition 1.28Protections courantes

carbonyle (aldéhyde/cétone) : protégé en acétal (stable en milieu basique et vis-à-vis des nucléophiles), déprotégé par hydrolyse acide ;
groupe hydroxyle $OH$ : protégé en ester (acétate), déprotégé par saponification (les éthers silylés, hors programme, sont une autre option) ;
groupe carboxyle $C O_{2} H$ : protégé en ester, déprotégé par hydrolyse ;
groupe amino $N H_{2}$ : protégé en amide, déprotégé par hydrolyse. (En synthèse peptidique, on utilise des amides particuliers, les carbamates Boc/Fmoc, retirés dans des conditions douces et orthogonales.)

Exemple 1.29Nécessité d'une protection

On veut faire réagir un organomagnésien avec une molécule portant à la fois une cétone et un groupe $OH$ . Que faire ?

Démonstration

Le magnésien est une base forte : il serait détruit par l'hydrogène acide du $OH$ (formation d'un alcoolate et dégagement de $R - H$ ) avant même d'attaquer la cétone. Il faut donc protéger le $OH$ , par exemple sous forme d'ester (acétylation), avant d'ajouter le magnésien. Une fois l'addition réalisée sur la cétone, on déprotège par hydrolyse (ou saponification de l'ester). La chronologie protection $\to$ réaction $\to$ déprotection est le cœur de la stratégie de synthèse.

1.8 Vers les polymères : polycondensation

Définition 1.30Polymérisation par polycondensation

Une polycondensation est une polymérisation par étapes où chaque liaison entre monomères s'accompagne de l'élimination d'une petite molécule (souvent l'eau). Elle utilise des monomères bifonctionnels : chaque monomère porte deux groupes caractéristiques susceptibles de réagir aux deux extrémités, ce qui fait croître une chaîne.

Proposition 1.31Polyesters

La réaction d'un diacide carboxylique avec un diol (deux groupes $OH$ ) engendre, par estérifications répétées, un polyester :

$n HO X_{2} C - R - CO X_{2} H + n HO - R X^{'} - OH [- CO - R - CO - O - R X^{'} - O X^{-}] X_{n} + 2 n H X_{2} O$

Exemple industriel : le PET (poly(téréphtalate d'éthylène)), issu de l'acide téréphtalique et de l'éthane-1,2-diol (bouteilles plastiques, fibres textiles).

Proposition 1.32Polyamides

La réaction d'un diacide avec une diamine (deux groupes $N H_{2}$ ) engendre, par amidations répétées, un polyamide :

$n HO X_{2} C - R - CO X_{2} H + n H X_{2} N - R X^{'} - NH X_{2} [- CO - R - CO - NH - R X^{'} - NH X^{-}] X_{n} + 2 n H X_{2} O$

Exemple : le nylon-6,6 (acide adipique $+$ hexaméthylènediamine). La liaison peptidique des protéines est de même nature (amide) : une protéine est un polyamide naturel, enchaînement d'unités issues d'acides $α$ -aminés.

Méthode : Choisir les monomères d'un polymère de condensation

Pour synthétiser un polyester ou un polyamide donné :

repérer dans le motif répétitif les fonctions ester ou amide (liaisons $- CO - O -$ ou $- CO - NH -$ ) ;
« couper » chaque liaison ester/amide : d'un côté un acide carboxylique, de l'autre un alcool ou une amine ;
en déduire les deux monomères bifonctionnels (un diacide $+$ un diol, ou un diacide $+$ une diamine). Un même monomère peut être bifonctionnel mixte (un $α$ -aminoacide, ou un hydroxyacide).

iRemarqueChoix expérimentaux

Comme toute estérification/amidation équilibrée, la polycondensation demande d'éliminer l'eau et de chauffer pour atteindre de hautes masses molaires. On peut aussi partir de dérivés activés (dichlorures d'acyle) : la réaction est alors rapide et totale (synthèse du nylon à l'interface de deux solvants, expérience classique de la « corde de nylon »).

Proposition 1.33Peptides et protéines : structure primaire

Les protéines sont des polyamides d'acides $α$ -aminés $H_{2} N - CHR - C O_{2} H$ , reliés par des liaisons peptidiques $- CO - NH -$ . La structure primaire est l'enchaînement (l'ordre) des unités et de leurs chaînes latérales $R$ . Aucune nomenclature d'acide aminé n'est exigible : il faut savoir identifier une liaison peptidique et les chaînes latérales dans une structure fournie.

1.9 Synthèse du chapitre

Le groupe carbonyle $C^{δ +} = O^{δ -}$ a un carbone électrophile (attaqué par les nucléophiles) et un oxygène basique (protonable, ce qui active le carbone : catalyse acide).
Aldéhydes et cétones (pas de groupe partant) donnent une addition nucléophile. Un aldéhyde est plus réactif qu'une cétone (effets $+ I$ et stérique).
Additions clés : hydratation (gem-diol, réversible), acétalisation (2 alcools, catalyse $H^{+}$ , réversible, déplacée en retirant l'eau) qui sert à protéger un carbonyle, organomagnésien (crée une liaison $C - C$ ; alcool primaire/secondaire/tertiaire selon le carbonyle), hydrure $NaB H_{4}$ / $LiAl H_{4}$ (réduction en alcool).
Dérivés d'acides (groupe partant présent) donnent une substitution nucléophile acylique (addition $+$ élimination). Échelle de réactivité : $RCOCl > (RCO)_{2} O > RC O_{2} R^{'} > RCON R_{2}^{'}$ (nucléofuge du groupe partant $+$ mésomérie donneuse).
On descend l'échelle facilement (chlorure $\to$ ester $\to$ amide) ; on la remonte par activation.
Estérification de Fischer : équilibrée, catalyse $H^{+}$ , rendement limité, donc retirer l'eau / mettre un réactif en excès, ou activer l'acide. Saponification : hydrolyse basique totale (carboxylate final irréversible). Amides : peu réactifs, hydrolyse difficile.
Activation $=$ transformer un mauvais groupe partant en bon : acide $\to$ chlorure d'acyle ( $SOC l_{2}$ ) ou anhydride (ex situ), ou protonation (in situ) ; alcool $\to$ tosylate ( $TsCl$ ).
Protection : carbonyle $\to$ acétal ; $OH$ et $C O_{2} H$ $\to$ ester ; $N H_{2}$ $\to$ amide. Poser $\to$ réagir $\to$ déprotéger.
Polycondensation : diacide $+$ diol $\to$ polyester ; diacide $+$ diamine $\to$ polyamide (nylon), avec élimination d'eau. Les protéines sont des polyamides d'acides $α$ -aminés (liaison peptidique).

1.10 Exercices d'entraînement

Réactivité comparée. Classer par électrophilie croissante du carbone : propanal, propanone, chlorure de propanoyle, propanoate de méthyle, $N, N$ -diméthylpropanamide. Justifier par les deux facteurs (nucléofuge et mésomérie).

Grignard. On veut synthétiser le 2-phénylpropan-2-ol $C_{6} H_{5} - C (C H_{3})_{2} - OH$ . Proposer deux couples (organomagnésien $+$ carbonyle) qui y conduisent. Écrire le mécanisme de l'un d'eux avec flèches courbes.

Choix de l'hydrure. Une molécule porte une cétone et un ester. Quel réactif choisir pour réduire sélectivement la cétone sans toucher l'ester ? Justifier.

Acétal. Écrire le mécanisme complet de l'acétalisation de l'éthanal par l'éthane-1,2-diol en milieu acide. Comment déplacer l'équilibre vers l'acétal ?

Protection. On souhaite additionner un magnésien sur l'aldéhyde d'une molécule qui contient aussi une cétone. Proposer une séquence protection / réaction / déprotection permettant de ne faire réagir que l'aldéhyde.

Estérification. L'estérification de l'acide éthanoïque par l'éthanol donne un rendement d'environ $67 %$ à l'équilibre. Citer trois moyens d'augmenter ce rendement et expliquer leur effet (cinétique ou thermodynamique).

Voie activée. Donner deux méthodes d'obtention de l'éthanoate de tert-butyle. Laquelle est réaliste ? Pourquoi l'estérification de Fischer échoue-t-elle avec un alcool tertiaire ?

Saponification. Écrire le mécanisme de la saponification du benzoate de méthyle par la soude. Expliquer précisément pourquoi la réaction est totale alors que l'hydrolyse acide est équilibrée.

Amide. Proposer une synthèse efficace du $N$ -phényléthanamide (acétanilide) à partir de l'acide éthanoïque et de l'aniline. Pourquoi ne pas simplement mélanger l'acide et l'amine ?

Tosylate. Le (S)-butan-2-ol est transformé en tosylate puis traité par $NaBr$ ( $S_{N} 2$ ). Indiquer la configuration du bromobutane obtenu et justifier l'intérêt de passer par le tosylate.

Interconversion. On dispose d'un chlorure d'acyle. Proposer les réactifs et conditions pour le convertir en : (a) ester, (b) amide, (c) acide carboxylique, (d) anhydride. Ces transformations descendent-elles ou remontent-elles l'échelle de réactivité ?

Polymère. On donne le motif répétitif d'un polymère : $- [- CO - (C H_{2})_{4} - CO - NH - (C H_{2})_{6} - NH -]_{n}$ . S'agit-il d'un polyester ou d'un polyamide ? Identifier les deux monomères et écrire l'équation bilan de la polycondensation.

Additions électrophiles. Prévoir le produit majoritaire de (a) l'hydratation en milieu acide et (b) l'hydroboration--oxydation du 2-méthylbut-1-ène $CH X_{2} = C (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{3}$ . Justifier chaque régiosélectivité (stabilité du carbocation pour l'une, effets stériques pour l'autre) et nommer les deux alcools obtenus.

Choisir la voie. On souhaite préparer sélectivement le butan-1-ol $CH X_{3} - CH X_{2} - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ à partir du but-1-ène $CH X_{3} - CH X_{2} - CH = CH X_{2}$ . Quelle voie faut-il employer ? Quelle voie conduirait au butan-2-ol ? Justifier dans chaque cas la régiosélectivité.

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