Conversion de groupes caractéristiques

En présence d'eau et d'un catalyseur acide (par exemple l'acide sulfurique dilué, ou l'acide phosphorique sur support en phase gazeuse dans l'industrie), un alcène fixe une molécule d'eau : le bilan est l'addition d'un atome $\mathrm{H}$ et d'un groupe $\mathrm{OH}$ de part et d'autre de la double liaison, formant un alcool.

$$\mathrm{R}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}{}_2+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}\stackrel{\mathrm{H}{}^{+}}{\rightleftharpoons }\mathrm{R}-\mathrm{CHOH}-\mathrm{CH}{}_3$$

La réaction est renversable (sa réaction inverse est la déshydratation acide d'un alcool, vue en première année) : un excès d'eau et une température modérée favorisent l'alcool.

Plus la double liaison est substituée par des groupes alkyle, plus le carbocation formé à l'étape cinétiquement déterminante est stable, plus l'état de transition est bas et plus l'hydratation est rapide. À concentration d'acide fixée, les vitesses d'hydratation de l'éthène, du propène et du 2-méthylpropène croissent dans cet ordre et diffèrent de plusieurs ordres de grandeur d'un alcène à l'autre. Un alcène qui conduit à un carbocation tertiaire réagit donc incomparablement plus vite qu'un alcène qui ne peut conduire qu'à un carbocation primaire.

Le borane $\mathrm{BH}{}_3$ (employé sous forme de complexe avec un éther, le THF) s'additionne sur une double liaison carbone-carbone terminale. Le traitement ultérieur par le peroxyde d'hydrogène en milieu basique ($\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}{}_2$, $\mathrm{HO}{}^{-}$) remplace le bore par un groupe $\mathrm{OH}$. Le bilan des deux étapes est un alcool.

$$\mathrm{R}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}{}_2\stackrel{\mathrm{BH}{}_3}{\to }\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{BH}{}_2\underset{\mathrm{HO}{}^{-}}{\overset{\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}{}_2}{\to }}\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}$$

Chaque liaison $\mathrm{B}-\mathrm{H}$ peut s'additionner : un borane réagit en fait avec trois alcènes, et le bilan s'écrit $3\mathrm{R}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}{}_2+\mathrm{BH}{}_3\to (\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_2){}_3\mathrm{B}$, puis $(\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_2){}_3\mathrm{B}\underset{\mathrm{HO}{}^{-}}{\overset{\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}{}_2}{\to }}3\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}$. Le mécanisme de l'hydrolyse oxydante n'est pas exigible.

Cette section et la suivante (groupe carbonyle, additions nucléophiles des organomagnésiens, de l'ion hydrure et des alcools, acétalisation et protection du carbonyle) rappellent le programme de PCSI. Elles sont nécessaires à la suite du chapitre ; les notions nouvelles en PC reprennent à la section sur les dérivés d'acides carboxyliques.

On distingue selon ce que porte le carbone du carbonyle :

• les dérivés carbonylés : aldéhydes ($\mathrm{R}-\mathrm{CHO}$) et cétones ($\mathrm{R}-\mathrm{CO}-{\mathrm{R}}^{\prime }$). Le carbone porte $\mathrm{H}$ ou un carbone : pas de groupe partant. Le bilan est une addition.
• les dérivés d'acides carboxyliques : chlorures d'acyle ($\mathrm{R}-\mathrm{COCl}$), anhydrides, esters ($\mathrm{R}-\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2{\mathrm{R}}^{\prime }$), amides ($\mathrm{R}-\mathrm{CON}{\mathrm{R}}_2^{\prime }$). Le carbone porte un groupe électronégatif potentiellement partant ($\mathrm{Cl}$, $\mathrm{OCOR}$, $\mathrm{OR}$, $\mathrm{N}{\mathrm{R}}_2$). Le bilan est une substitution (addition puis élimination).

On appelle nucléophile une espèce riche en électrons (doublet non liant ou liaison $\pi$ disponible) capable de céder un doublet pour former une liaison. Sa force dépend de la charge, de l'électronégativité, de la polarisabilité et de l'encombrement. Un électrophile est une espèce déficitaire en électrons. Ces notions, vues en PCSI, structurent tout ce chapitre.

À carbone électrophile équivalent, un aldéhyde est plus réactif qu'une cétone vis-à-vis d'un nucléophile, pour deux raisons :

• effet électronique : un groupe alkyle est légèrement donneur ($+I$) ; deux groupes alkyles (cétone) enrichissent davantage le carbone que un seul (aldéhyde), diminuant sa charge $\delta +$ ;
• effet stérique : deux groupes encombrent l'approche du nucléophile et gênent le passage à l'état de transition tétraédrique.

Le carbone nucléophile du magnésien attaque le carbone électrophile du carbonyle. Il se forme une liaison $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ et un alcoolate de magnésium, hydrolysé lors du traitement acide final (« hydrolyse ») en alcool :

La classe de l'alcool obtenu dépend du carbonyle de départ :

• méthanal $\mathrm{HCHO}$ $\to$ alcool primaire ;
• autre aldéhyde $\to$ alcool secondaire ;
• cétone $\to$ alcool tertiaire.

La liaison $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ créée allonge le squelette carboné : c'est l'intérêt majeur du réactif de Grignard (synthèse magnésienne d'un alcool, reprise au chapitre sur la création de liaisons carbone-carbone avec les esters et les époxydes).

Un aldéhyde est réduit en alcool primaire, une cétone en alcool secondaire :

$$\mathrm{R}-\mathrm{CHO}\underset{2)\mathrm{H}{}_3\mathrm{O}{}^{+}}{\overset{1)\mathrm{NaBH}{}_4}{\to }}\mathrm{R}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{OH}\mathrm{R}{}_2\mathrm{C}=\mathrm{O}\underset{2)\mathrm{H}{}_3\mathrm{O}{}^{+}}{\overset{1)\mathrm{NaBH}{}_4}{\to }}\mathrm{R}{}_2\mathrm{CH}-\mathrm{OH}$$

On assimile le réactif à une source d'ion hydrure ${\mathrm{H}}^{-}$ qui attaque le carbone électrophile ; l'alcoolate formé est ensuite protoné à l'hydrolyse.

Les réductions par les hydrures relèvent formellement de l'oxydo-réduction (le carbone gagne un $\mathrm{H}$), mais leur mécanisme est bien une addition nucléophile : c'est pourquoi on les traite ici. Le chapitre suivant reprend l'aspect redox (réduction des esters, hydrogénation).

$$\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{Z}+\mathrm{Nu}-\mathrm{H}⟶\underset{\text{intermeˊdiaire teˊtraeˊdrique}}{\underbrace{\mathrm{R}-\mathrm{C}({\mathrm{O}}^{-})(\mathrm{Z})(\stackrel{+}{\mathrm{Nu}}\mathrm{H})}}⟶\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{Nu}+\mathrm{Z}-\mathrm{H}$$

Contrairement aux aldéhydes/cétones, l'addition n'est pas la fin : la présence d'un groupe partant permet la reformation du carbonyle, plus stable. Le motif addition--élimination est la clef de toute la section.

On peut passer d'un dérivé plus réactif à un dérivé moins réactif (descente de l'échelle) directement et de façon favorable. Le passage inverse (remontée) n'est pas spontané : il exige une activation (section sec:activation).

$$\text{chlorure}⟶\text{anhydride}⟶\text{ester}⟶\text{amide}(\text{sens « facile »})$$

Un chlorure d'acyle ou un anhydride, beaucoup plus électrophiles, réagissent avec un alcool rapidement, à température ambiante, et de façon totale :

$$\mathrm{R}-\mathrm{COCl}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{OH}\to \mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{R}{}^{\prime }+\mathrm{HCl}$$

$$(\mathrm{R}-\mathrm{CO}){}_2\mathrm{O}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{OH}\to \mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{R}{}^{\prime }+\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}$$

On ajoute souvent une base (pyridine, triéthylamine) pour neutraliser le $\mathrm{HCl}$ dégagé. Ces voies sont les méthodes de choix quand on veut un bon rendement ou estérifier un alcool tertiaire.

Un amide se forme par réaction d'une amine (ou d'ammoniac) avec :

$$\mathrm{R}-\mathrm{COCl}+2\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_2\to \mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NHR}{}^{\prime }+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_3{}^{+}+\mathrm{Cl}{}^{-}$$

$$(\mathrm{R}-\mathrm{CO}){}_2\mathrm{O}+2\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_2\to \mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NHR}{}^{\prime }+\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2{}^{-}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_3{}^{+}$$

$$\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_2\rightleftharpoons \mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2{}^{-}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{NH}{}_3{}^{+}\stackrel{\mathrm{\Delta }}{\to }\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NHR}{}^{\prime }+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$$

Les mécanismes limites avec le chlorure d'acyle et l'anhydride sont ceux de l'estérification (addition de l'amine, nucléophile par le doublet de l'azote, puis élimination du nucléofuge) ; le proton porté par l'azote après l'addition est capté par une seconde molécule d'amine (ou par une base tierce).

En milieu acide aqueux, l'hydrolyse d'un ester est l'exact inverse de l'estérification de Fischer (même mécanisme parcouru en sens inverse), donc équilibrée :

$$\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{R}{}^{\prime }+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}\stackrel{\mathrm{H}{}^{+}}{\rightleftharpoons }\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{R}{}^{\prime }\mathrm{OH}$$

On la déplace en utilisant un grand excès d'eau.

Les amides, très peu réactifs, s'hydrolysent difficilement : il faut un milieu acide ou basique concentré et un chauffage prolongé. Les bilans sont :

$$\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NR}{}_2^{\prime }+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}+\mathrm{H}{}^{+}\stackrel{\mathrm{\Delta }}{\to }\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{R}{}_2^{\prime }\mathrm{NH}{}_2{}^{+}\text{(milieu acide)}$$

$$\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NR}{}_2^{\prime }+\mathrm{HO}{}^{-}\stackrel{\mathrm{\Delta }}{\to }\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2{}^{-}+\mathrm{R}{}_2^{\prime }\mathrm{NH}\text{(milieu basique)}$$

Dans les deux cas l'acide (ou la base) est consommé : en milieu acide, l'amine libérée est protonée en ion ammonium ; en milieu basique, l'acide formé est déprotoné en carboxylate. Cette dernière étape acido-basique rend les deux hydrolyses totales. Cette inertie explique la stabilité des liaisons peptidiques (protéines).

On transforme l'acide $\mathrm{R}-\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2\mathrm{H}$ (mauvais groupe partant ${}^{-}\mathrm{OH}$) en un dérivé où le groupe partant est excellent :

• chlorure d'acyle $\mathrm{R}-\mathrm{COCl}$, par action du chlorure de thionyle : $\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{SOCl}{}_2\to \mathrm{R}-\mathrm{COCl}+\mathrm{SO}{}_2+\mathrm{HCl}$. Les sous-produits gazeux ($\mathrm{S}{\mathrm{O}}_2$, $\mathrm{HCl}$) partent, la réaction est totale.
• anhydride $(\mathrm{R}-\mathrm{CO}{)}_2\mathrm{O}$, par déshydratation de deux acides (ou, au laboratoire, par action d'un carboxylate sur un chlorure d'acyle).

Ces intermédiaires très électrophiles réagissent ensuite vite et totalement avec les alcools (esters) ou les amines (amides).

La catalyse acide de l'estérification de Fischer est une activation in situ du groupe carboxyle : la protonation du carbonyle (puis celle d'un $\mathrm{OH}$ transformé en $\mathrm{O}{\mathrm{H}}_2^{+}$, bon nucléofuge) suffit à rendre l'attaque possible sans isoler d'intermédiaire. Cette voie est douce mais reste limitée par l'équilibre ; elle est inutilisable avec une amine, qui serait protonée et perdrait sa nucléophilie.

Le programme mentionne d'autres activations du groupe carboxyle, à analyser « à partir d'une banque de réactions fournie ». En synthèse peptidique, on emploie des agents de couplage, comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), qui transforment l'acide en un ester activé transitoire, permettant l'amidation à froid. Aucune formule n'est à connaître : il faut savoir lire un tel schéma et reconnaître le principe (un bon groupe partant est créé in situ).

• carbonyle (aldéhyde/cétone) : protégé en acétal (stable en milieu basique et vis-à-vis des nucléophiles), déprotégé par hydrolyse acide ;
• groupe carboxyle $\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2\mathrm{H}$ : protégé en ester (méthylique, éthylique, benzylique), déprotégé par saponification puis acidification (ou hydrolyse acide) ;
• groupe amino $\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$ : protégé en amide, déprotégé par hydrolyse ; l'azote d'un amide n'est plus ni basique ni nucléophile ;
• groupe hydroxyle $\mathrm{OH}$ : protégé en ester (acétate, par l'anhydride éthanoïque), déprotégé par saponification. Cette protection convient face à un oxydant, à un acide, à un électrophile ; elle ne résiste ni aux organomagnésiens ni aux hydrures, qui attaquent l'ester. Face à ces réactifs, on protège l'hydroxyle en éther : éther silylé ($\mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{Si}{\mathrm{R}}_3$, posé par un chlorosilane et une base, retiré par l'ion fluorure) ou acétal (éther tétrahydropyranylique, posé par le dihydropyrane en milieu acide, retiré par hydrolyse acide), à partir d'une banque de réactions fournie.

En synthèse peptidique, l'azote est protégé en carbamate (groupe $\mathrm{R}-\mathrm{O}-\mathrm{CO}-\mathrm{NH}-$, intermédiaire entre ester et amide) : groupes Boc, retiré en milieu acide (acide trifluoroéthanoïque), ou Fmoc, retiré par une base (pipéridine). Ces groupes ne sont pas exigibles et s'utilisent à partir d'une banque fournie ; leur intérêt est d'être retirés dans des conditions douces et orthogonales (l'un sans toucher l'autre).

La réaction d'un diacide carboxylique avec un diol (deux groupes $\mathrm{OH}$) engendre, par estérifications répétées, un polyester :

$$\mathrm{n}\mathrm{HO}{}_2\mathrm{C}-\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{n}\mathrm{HO}-\mathrm{R}{}^{\prime }-\mathrm{OH}\rightleftharpoons [-\mathrm{CO}-\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{O}-\mathrm{R}{}^{\prime }-\mathrm{O}{}^{-}]{}_n+2\mathrm{n}\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$$

Exemple industriel : le PET (poly(téréphtalate d'éthylène)), issu de l'acide téréphtalique (ou de son ester méthylique) et de l'éthane-1,2-diol (bouteilles plastiques, fibres textiles).

La réaction d'un diacide avec une diamine (deux groupes $\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2$) engendre, par amidations répétées, un polyamide :

$$\mathrm{n}\mathrm{HO}{}_2\mathrm{C}-\mathrm{R}-\mathrm{CO}{}_2\mathrm{H}+\mathrm{n}\mathrm{H}{}_2\mathrm{N}-\mathrm{R}{}^{\prime }-\mathrm{NH}{}_2$$

$$⟶[-\mathrm{CO}-\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{NH}-\mathrm{R}{}^{\prime }-\mathrm{NH}{}^{-}]{}_n+2\mathrm{n}\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$$

Exemple : le nylon-6,6 (acide hexanedioïque, ou acide adipique, $+$ hexane-1,6-diamine). La liaison peptidique des protéines est de même nature (amide) : une protéine est un polyamide naturel, enchaînement d'unités issues d'acides $\alpha$-aminés.

Comme toute estérification/amidation équilibrée, la polycondensation demande d'éliminer l'eau (chauffage, vide en fin de réaction) pour atteindre de hautes masses molaires. Il faut aussi une stœchiométrie exacte entre les deux groupes qui réagissent (on prépare par exemple le sel 1:1 du diacide et de la diamine, le « sel de nylon ») et un avancement très proche de 1 : un léger défaut d'un monomère ou une conversion incomplète arrêtent la croissance des chaînes. On peut aussi partir de dérivés activés (dichlorures d'acyle) : la réaction est alors rapide et totale (synthèse du nylon à l'interface de deux solvants non miscibles, expérience classique de la « corde de nylon »), une base dans la phase aqueuse captant le chlorure d'hydrogène.

Les protéines sont des polyamides d'acides $\alpha$-aminés ${\mathrm{H}}_2\mathrm{N}-\mathrm{CHR}-\mathrm{C}{\mathrm{O}}_2\mathrm{H}$, reliés par des liaisons peptidiques $-\mathrm{CO}-\mathrm{NH}-$. La structure primaire est l'enchaînement (l'ordre) des unités et de leurs chaînes latérales $\mathrm{R}$. Aucune structure ni nomenclature d'acide aminé n'est exigible : il faut savoir identifier une liaison peptidique et les chaînes latérales dans une structure fournie.