Création de liaisons carbone-carbone

Cours complet · chimie organique 2 (PC), chapitre 3 · CPGE PC (2e année)

La construction du squelette carboné est le cœur de la synthèse organique : on ne sait pas transformer efficacement une molécule si l'on ne sait pas d'abord assembler ses atomes de carbone. Or la liaison $C - C$ est apolaire et peu réactive ; la former suppose de rendre un carbone nucléophile (riche en électrons, donneur) pour l'unir à un carbone électrophile (pauvre, accepteur). Tout ce chapitre décline cette idée unique : fabriquer un carbanion (ou son équivalent) et le faire réagir sur un carbone déficitaire, le plus souvent celui d'un groupe carbonyle.

Nous suivrons une progression allant du réactif le plus « brutal » au plus sélectif : les organomagnésiens (carbanions quasi libres), les énolates (carbanions stabilisés par mésomérie), puis deux réactions emblématiques de la stratégie de synthèse, l'addition de Michael et la cycloaddition de Diels-Alder. En fil rouge, l'analyse rétrosynthétique : apprendre à repérer, dans une molécule cible, la liaison $C - C$ à déconnecter pour remonter aux réactifs de départ.

3.1 Rétrosynthèse et déconnexion carbone-carbone

Définition 3.1Analyse rétrosynthétique

L'analyse rétrosynthétique consiste à décomposer mentalement une molécule cible en fragments plus simples en « cassant » certaines liaisons. On note la démarche par une flèche de rétrosynthèse $⟹$ (à distinguer de la flèche de réaction). Chaque coupure d'une liaison est une déconnexion.

Définition 3.2Synthon et équivalent synthétique

Une déconnexion hétérolytique d'une liaison $C - C$ produit deux fragments idéalisés appelés synthons : l'un porte la charge positive (synthon accepteur, électrophile, noté $a^{+}$ ), l'autre la charge négative (synthon donneur, nucléophile, noté $d^{-}$ ). À chaque synthon correspond un équivalent synthétique, c'est-à-dire un réactif réel manipulable au laboratoire.

Exemple 3.3Déconnexion d'un alcool

Pour l'alcool $R^{1} R^{2} C (OH) - C H_{3}$ , la déconnexion de la liaison entre le carbone porteur de $- OH$ et le groupe méthyle donne deux synthons :

$R^{1} R^{2} C (OH) - C H_{3} ⟹ accepteur a^{+} R^{1} R^{2} C = O + donneur d^{-}^{-} C H_{3} .$

L'équivalent synthétique du carbonyle est la cétone $R^{1} R^{2} C = O$ ; celui du carbanion $^{-} C H_{3}$ est l'organomagnésien $CH X_{3} MgBr$ . La déconnexion « $α$ à l'oxygène » d'un alcool est ainsi la signature d'une synthèse magnésienne.

Méthode : Reconnaître une déconnexion pertinente

Une déconnexion $C - C$ n'est intéressante que si les deux synthons possèdent un équivalent synthétique connu. En pratique on cherche, autour de la liaison à couper :

un carbone lié à un hétéroatome ( $O$ , $N$ ) ou à une insaturation : il fournira le synthon accepteur (carbonyle, époxyde, système $α, β$ -insaturé) ;
de l'autre côté, un carbone qui pourra jouer le rôle de nucléophile (organomagnésien, énolate).

Les liaisons en $α$ , $β$ d'un groupe carbonyle et les liaisons créées dans un cycle à six chaînons (Diels-Alder) sont les cibles privilégiées.

3.2 Les organomagnésiens mixtes

3.2.1 Préparation

Définition 3.4Organomagnésien mixte

Un organomagnésien mixte (ou réactif de Grignard) est un composé de formule $R - MgX$ où $R$ est un groupe alkyle, alcényle ou aryle et $X$ un halogène ( $Cl$ , $Br$ , $I$ ). On l'obtient par action du magnésium métallique sur un halogénoalcane dans un solvant éthéré anhydre :

$R - X + Mg e ˊ ther anhydre R - MgX .$

La réaction est une insertion oxydante du magnésium dans la liaison $C - X$ . Le solvant (éther diéthylique ou tétrahydrofurane, THF) est indispensable : ses doublets libres solvatent l'atome de magnésium et stabilisent le réactif. Toute trace d'eau, d'alcool ou de dioxygène détruit le réactif ; le montage doit être rigoureusement anhydre et souvent sous atmosphère inerte.

AttentionIncompatibilités du réactif de Grignard

Un organomagnésien est une base très forte ( $p K_{a}$ de l'alcane conjugué $\approx 50$ ) : il réagit instantanément et de façon destructrice avec tout proton mobile, notamment ceux de $H X_{2} O$ , des alcools $R - OH$ , des amines, des acides, ainsi que des groupes $- OH$ , $- NH$ et $- C \equiv CH$ présents dans la molécule cible. Ces fonctions doivent être absentes ou protégées.

3.2.2 Polarité et caractère du carbone

Proposition 3.5Polarité de la liaison carbone-métal

Le magnésium ( $χ \approx 1, 3$ ) est bien moins électronégatif que le carbone ( $χ \approx 2, 5$ ). La liaison $C - Mg$ est donc fortement polarisée :

$C δ^{-} - Mg δ^{+} - X .$

Le carbone porte une charge partielle négative : il se comporte comme un carbanion, à la fois nucléophile (il attaque les centres électrophiles) et base forte (il capte les protons).

ImportantUmpolung

L'organomagnésien réalise une inversion de polarité (umpolung) : dans l'halogénoalcane $R - X$ , le carbone porteur de l'halogène est électrophile ( $δ^{+}$ ). Après insertion du magnésium, ce même carbone devient nucléophile ( $δ^{-}$ ). C'est précisément ce qui permet de l'unir à un autre carbone électrophile et de créer une liaison $C - C$ .

3.2.3 Additions sur les dérivés carbonylés

◆Théorème 3.6Addition nucléophile sur un carbonyle

Le carbone nucléophile de $R - MgX$ s'additionne sur le carbone électrophile d'un aldéhyde ou d'une cétone. Après hydrolyse acide, on obtient un alcool :

$R - MgX + R X_{1} X_{2}^{21} R X_{2} X_{2}^{22} C = O R X_{1} X_{2}^{21} R X_{2} X_{2}^{22} C (OMgX) - R H X_{3} O X^{+} R X_{1} X_{2}^{21} R X_{2} X_{2}^{22} C (OH) - R .$

Le nombre d'atomes de carbone du squelette de $R$ vient s'ajouter à celui du carbonyle : une liaison $C - C$ est créée.

Démonstration (Mécanisme)

L'étape déterminante est l'attaque du doublet $C - Mg$ sur le carbone du carbonyle, concertée avec la rupture de la liaison $π$ $C = O$ dont le doublet se replie sur l'oxygène ; le magnésium, oxophile, se fixe sur cet oxygène pour donner un alcoolate de magnésium. L'hydrolyse acide finale protone l'alcoolate en alcool. La classe de l'alcool obtenu dépend du carbonyle de départ :

méthanal $HCHO$ $\to$ alcool primaire ;
aldéhyde $R X_{1} X_{2}^{21} CHO$ $\to$ alcool secondaire ;
cétone $R^{1} R^{2} C = O$ $\to$ alcool tertiaire.

3.2.4 Addition sur le dioxyde de carbone

Proposition 3.7Synthèse d'un acide carboxylique

Le dioxyde de carbone $CO X_{2}$ possède deux carbones électrophiles. L'organomagnésien s'additionne une fois pour donner, après hydrolyse, un acide carboxylique possédant un carbone de plus que $R$ :

$R - MgX + CO X_{2} R - CO - OMgX H X_{3} O X^{+} R - COOH .$

En pratique on verse le magnésien sur de la carboglace ( $CO X_{2}$ solide).

3.2.5 Additions sur les esters et les époxydes

◆Théorème 3.8Action sur un ester : double addition

Un ester $R^{1} - CO - O R^{2}$ réagit avec deux équivalents d'organomagnésien. La première addition donne un intermédiaire tétraédrique qui expulse l'alcoolate $R^{2} O^{-}$ pour régénérer un carbonyle (une cétone), plus électrophile que l'ester ; celui-ci subit aussitôt une seconde addition. Le produit, après hydrolyse, est un alcool tertiaire portant deux groupes $R^{3}$ identiques (issus du magnésien) :

$R^{1} - CO - O R^{2} 2 R^{3} MgX H X_{3} O X^{+} R^{1} R^{3}_{2} C - OH .$

◆Théorème 3.9Ouverture d'un époxyde

Un époxyde (oxirane) est un éther cyclique tendu : son carbone est électrophile. L'attaque du magnésien se fait sur le carbone le moins encombré, avec ouverture du cycle et formation d'un alcool allongé de deux carbones :

\ce{R-MgX} + \underset{\text{oxirane}}{\chemfig{[:30]-[:-60]O-[:60](-[:120])}} \;\longrightarrow\;\xrightarrow{\ce{H3O+}}\; R\text{--}\ce{CH2}\text{--}\ce{CH2}\text{--}\ce{OH}.

La déconnexion associée est très utile : on rallonge une chaîne de deux carbones en installant une fonction alcool en bout.

iRemarque

Aldéhydes, cétones, $CO X_{2}$ , esters, époxydes : dans tous les cas le magnésien attaque un carbone électrophile et forme une liaison $C - C$ . Le motif mécanistique est identique ; seul change le devenir de l'intermédiaire tétraédrique.

3.3 Énols, énolates et acidité en $α$

3.3.1 Tautomérie céto-énolique

Définition 3.10Tautomères céto et énol

Un composé carbonylé portant au moins un atome d'hydrogène sur le carbone en $α$ du groupe $C = O$ est dit énolisable. Il existe en équilibre avec un isomère de constitution, l'énol, obtenu par migration formelle de ce proton vers l'oxygène :

$forme carbonyle R^{1} - CO - CH X_{2} - R^{2} ⇌ forme e ˊ nol R^{1} - C (OH) = CH - R^{2} .$

Ces deux isomères sont des tautomères ; leur interconversion est la tautomérie céto-énolique. Elle est catalysée par les acides comme par les bases.

iRemarquePosition de l'équilibre

Pour un aldéhyde ou une cétone simple, la forme carbonyle est très largement majoritaire (la liaison $C = O$ est plus solide que $C = C$ ) : la fraction d'énol est de l'ordre de $1 0^{- 4} %$ à $1 %$ . Elle augmente fortement quand l'énol est stabilisé (conjugaison, liaison hydrogène intramoléculaire des composés $β$ -dicarbonylés).

3.3.2 Acidité en $α$ d'un carbonyle

Proposition 3.11Acidité des hydrogènes en

α

Les hydrogènes portés par le carbone en $α$ d'un groupe carbonyle sont notablement acides ( $p K_{a} \approx 20$ pour une cétone, $\approx 25$ pour un ester), bien plus que ceux d'un alcane ( $p K_{a} \approx 50$ ). La déprotonation fournit un anion appelé énolate.

Démonstration (Origine de l'acidité : stabilisation par mésomérie)

La base conjuguée n'est pas un simple carbanion. La charge négative est délocalisée par mésomérie entre le carbone en $α$ et l'oxygène :

$[R - C ⊖ H - C = O ⟷ R - CH = C - O ⊖]^{-} .$

La forme où la charge est portée par l'oxygène (plus électronégatif) est prépondérante et confère à l'énolate une grande stabilité, d'où l'acidité renforcée du proton en $α$ .

Proposition 3.12Composés

β

-dicarbonylés

Lorsque le carbone acide est encadré par deux groupes carbonyle (composés $β$ -dicarbonylés : $β$ -dicétones, $β$ -cétoesters comme l'acétylacétone ou l'acétoacétate d'éthyle), la charge de l'énolate est délocalisée sur deux oxygènes. L'acidité devient très marquée ( $p K_{a} \approx 9$ à $13$ ) : une base modérée comme un ion alcoolate suffit à déprotoner totalement.

3.3.3 Formation des énolates : choix de la base

Méthode : Déprotoner une espèce énolisable

Pour former un énolate, on choisit une base $B^{-}$ dont l'acide conjugué $B H$ a un $p K_{a}$ supérieur à celui du proton visé (réaction thermodynamiquement favorable, $K = 1 0^{p K_{a} (B H) - p K_{a} (substrat)}$ ) :

pour un $β$ -dicarbonylé ( $p K_{a} \approx 11$ ) : un alcoolate $R - O X^{-}$ ( $p K_{a}$ de l'alcool $\approx 16$ ) déprotone quantitativement ;
pour une cétone simple ( $p K_{a} \approx 20$ ) : l'alcoolate est insuffisant (déprotonation partielle) ; on emploie une base très forte et non nucléophile, le diisopropylamidure de lithium (LDA), acide conjugué de $p K_{a} \approx 36$ , qui déprotone totalement et proprement à basse température.

AttentionBase forte mais encombrée

On choisit le LDA justement parce qu'il est trop encombré pour s'additionner sur le carbonyle : il arrache le proton en $α$ sans faire d'addition nucléophile concurrente. Un magnésien ou un organolithien, eux, s'additionneraient sur le $C = O$ .

3.3.4 Nucléophilie ambidente et $C$ -alkylation

Définition 3.13Nucléophile ambident

L'énolate est un nucléophile ambident : il possède deux sites nucléophiles, le carbone en $α$ et l'oxygène. Il peut donc réagir soit par le carbone ( $C$ -alkylation, création de liaison $C - C$ ), soit par l'oxygène ( $O$ -alkylation).

Proposition 3.14Régiosélectivité de l'alkylation

L'analyse des orbitales frontalières explique la préférence pour la $C$ -alkylation vis-à-vis d'un halogénoalcane. La haute occupée (HO) de l'énolate présente son plus gros coefficient sur le carbone ; la réaction avec un électrophile « mou » (halogénoalcane, contrôle orbitalaire) se fait donc majoritairement sur le carbone :

$R X^{1 -} C ⊖ H - CO - R X^{2} + R X^{3 -} X R X^{3 -} CHR X^{1 -} CO - R X^{2} + X X^{-} .$

On crée ainsi une nouvelle liaison $C - C$ en position $α$ .

iRemarqueÉnolate cinétique / thermodynamique

Une cétone dissymétrique possède deux positions $α$ énolisables. À basse température avec le LDA (déprotonation irréversible), on arrache le proton le moins encombré et le plus rapidement accessible : on obtient l'énolate cinétique (le moins substitué). En conditions réversibles (base plus faible, température plus élevée), c'est l'énolate thermodynamique, le plus substitué donc le plus stable, qui l'emporte.

3.4 Aldolisation, cétolisation et crotonisation

3.4.1 Aldolisation et cétolisation non dirigées

Définition 3.15Aldol, cétol

L'aldolisation est la réaction, en milieu basique, entre l'énolate d'un aldéhyde et une molécule d'aldéhyde intacte ; le produit, un $β$ -hydroxyaldéhyde, est appelé aldol. Avec des cétones, on parle de cétolisation et le produit, un $β$ -hydroxycétone, est un cétol.

◆Théorème 3.16Mécanisme de l'aldolisation en milieu basique

En milieu basique aqueux ou alcoolique, l'aldolisation se déroule en trois actes :

Formation de l'énolate : la base $HO X^{-}$ arrache un proton en $α$ d'une molécule d'aldéhyde, engendrant l'énolate nucléophile.
Addition (création de la liaison $C - C$ ) : le carbone $α$ de l'énolate attaque le carbone électrophile du carbonyle d'une seconde molécule d'aldéhyde ; on forme un alcoolate.
Protonation : l'alcoolate est protoné par le solvant, ce qui régénère la base et libère l'aldol.

Bilan : $2 R - CH X_{2} - CHO ⟶ R - CH X_{2} - CH (OH) - CHR - CHO$ .

AttentionAldolisation non dirigée croisée

Faire réagir deux carbonylés différents tous deux énolisables conduit en général à un mélange de quatre produits (chaque énolate peut attaquer chacun des deux carbonyles), sans intérêt préparatif. L'aldolisation croisée n'est utile que si l'on contrôle qui est l'énolate et qui est l'électrophile.

3.4.2 Aldolisation croisée dirigée

Méthode : Aldolisation dirigée par déprotonation totale préalable

Pour ne former qu'un seul produit croisé :

on déprotone totalement l'un des partenaires (celui choisi comme nucléophile) par le LDA, à basse température ( $- 78° C$ ), pour obtenir son énolate de façon quantitative et stable ;
on ajoute ensuite l'autre carbonylé (l'électrophile), de préférence non énolisable ou moins réactif.

Comme il ne reste plus de carbonyle du premier partenaire, une seule combinaison est possible : le produit croisé est obtenu proprement.

ImportantPourquoi on ne peut pas alkyler un aldéhyde

Alkyler un aldéhyde énolisable par un halogénoalcane échoue : dès qu'une trace d'énolate se forme, celui-ci trouve autour de lui de nombreuses molécules d'aldéhyde intactes très électrophiles et s'aldolise beaucoup plus vite qu'il n'alkyle l'halogénoalcane. L'aldolisation l'emporte sur l'alkylation : c'est une réaction parasite inévitable pour un aldéhyde. On réserve donc l'alkylation directe aux cétones et surtout aux $β$ -dicarbonylés.

3.4.3 Crotonisation

Définition 3.17Crotonisation

La crotonisation est la déshydratation d'un aldol (ou d'un cétol) en un composé carbonylé $α, β$ -insaturé : un $α$ -énal (à partir d'un aldol) ou une $α$ -énone (à partir d'un cétol). On élimine une molécule d'eau entre le $- OH$ en $β$ et un $H$ en $α$ :

$R - CH (OH) - CH X_{2} - CHO - H X_{2} O R - CH = CH - CHO .$

◆Théorème 3.18Mécanisme E1cb en milieu basique

En milieu basique la déshydratation suit un mécanisme E1cb (élimination unimoléculaire par la base conjuguée) :

la base arrache le proton en $α$ (le seul acide, car en $α$ du carbonyle) pour reformer un énolate ;
cet énolate expulse l'ion hydroxyde $HO X^{-}$ porté par le carbone $β$ , créant la double liaison $C = C$ conjuguée au carbonyle.

Le produit final est conjugué ( $C = C$ \text{–} $C = O$ ), donc thermodynamiquement stable ; c'est la force motrice de l'élimination.

Proposition 3.19Régiosélectivité de la crotonisation

La double liaison se forme obligatoirement en conjugaison avec le carbonyle. Le mécanisme E1cb l'impose : seul le proton en $α$ du $C = O$ est suffisamment acide pour être arraché par la base. On obtient donc exclusivement le composé $α, β$ -insaturé (et non $β, γ$ ) ; parmi les stéréoisomères, l'alcène $E$ (le plus stable) domine.

3.5 La réaction de Michael

Définition 3.20Addition de Michael

La réaction de Michael est l'addition conjuguée (dite 1,4) d'un nucléophile stabilisé (typiquement un énolate, appelé donneur de Michael) sur un composé carbonylé $α, β$ -insaturé, l'énone (l'accepteur de Michael). Le nucléophile se fixe sur le carbone $β$ et une liaison $C - C$ est créée :

$Nu X^{-} + α, β - e ˊ none CH X_{2} = CH - CO - R ⟶ Nu - CH X_{2} - CH X_{2} - CO - R (apr e ˋ s protonation) .$

◆Théorème 3.21Addition 1,4 contre addition 1,2

Un système $α, β$ -insaturé $C = C - C = O$ offre deux sites électrophiles conjugués : le carbone du carbonyle (attaque 1,2, directe) et le carbone $β$ (attaque 1,4, conjuguée). Un nucléophile « mou » et stabilisé comme un énolate attaque le carbone $β$ (addition 1,4) ; un nucléophile « dur » et réactif comme un organomagnésien attaque plutôt le carbonyle (addition 1,2). L'addition de Michael relève donc du contrôle orbitalaire.

Démonstration (Mécanisme)

La base engendre l'énolate du donneur. La basse vacante (BV) de l'énone présente son plus gros coefficient sur le carbone $β$ : le carbone nucléophile de l'énolate (HO) s'y additionne, créant la liaison $C - C$ . Il se forme un énolate de l'accepteur, qui est finalement protoné par le milieu. Le produit est un composé $1, 5$ -dicarbonylé : un carbonyle apporté par le donneur, un autre par l'accepteur, séparés par trois carbones.

Méthode : Rétrosynthèse d'une addition de Michael

Devant un motif 1,5-dicarbonylé, envisager une déconnexion de Michael : on coupe la liaison $C X_{α} - C X_{β}$ qui sépare, d'un côté un fragment énolate (le donneur), de l'autre une énone (l'accepteur). Concrètement, on repère les deux $C = O$ distants de trois carbones et l'on remonte à un donneur énolisable + un accepteur $α, β$ -insaturé.

3.6 La réaction de Diels-Alder

3.6.1 Principe : une cycloaddition [4+2]

Définition 3.22Réaction de Diels-Alder

La réaction de Diels-Alder est une cycloaddition [4+2] entre un diène conjugué (4 électrons $π$ ) et un diénophile (une double ou triple liaison, 2 électrons $π$ ). Elle forme, en une seule étape concertée, un cycle à six chaînons (un cyclohexène) avec création simultanée de deux nouvelles liaisons $C - C$ .

Proposition 3.23Conditions structurales des réactifs

Le diène doit pouvoir adopter la conformation s-cis (les deux doubles liaisons du même côté) ; un diène bloqué en s-trans est inactif.
La réaction est d'autant plus rapide que le diène est enrichi en électrons (groupes donneurs) et que le diénophile est appauvri (groupes électroattracteurs : $- CHO$ , $- CO - R$ , $- COOR$ , $- CN$ , $- NO X_{2}$ ). C'est la Diels-Alder « à demande normale ».

Figure : Cycloaddition [4+2] : le diène en conformation s-cis et le diénophile

appauvri (EA : groupe électroattracteur) forment deux liaisons $C - C$ de manière concertée. Le recouvrement s'établit entre la HO du diène et la BV du diénophile.</div>

3.6.2 Contrôle par les orbitales frontalières

◆Théorème 3.24Interaction HO-BV et règle d'Alder

La réaction est régie par le recouvrement des orbitales frontalières des deux partenaires. À demande normale, l'interaction dominante est :

$HO du di e ˋ ne ⟷ BV du di e ˊ nophile .$

Un diène riche (HO haute en énergie) et un diénophile pauvre (BV basse) rapprochent ces deux niveaux : l'écart énergétique diminue, l'interaction est forte, la vitesse augmente. C'est la règle d'Alder : substituants donneurs sur le diène et attracteurs sur le diénophile accélèrent la réaction.

3.6.3 Aspects stéréochimiques

Proposition 3.25Stéréospécificité : addition syn suprafaciale

La cycloaddition est concertée et suprafaciale-suprafaciale : chaque partenaire réagit par une seule face de son système $π$ . Il en résulte une addition syn qui conserve la configuration des réactifs :

la stéréochimie ( $Z$ ou $E$ ) des substituants du diénophile se retrouve intacte (cis ou trans) sur le cycle ;
la réaction est donc stéréospécifique : un diénophile $Z$ donne le produit cis, un diénophile $E$ donne le produit trans.

Proposition 3.26Diastéréosélectivité : règle endo (approche endo)

Lorsque le diénophile porte un groupe insaturé (carbonyle...), deux approches sont possibles : endo (le groupe attracteur pointe sous le diène) et exo (il pointe à l'opposé). Sous contrôle cinétique, l'adduit endo est majoritaire : l'approche endo bénéficie d'interactions orbitalaires secondaires stabilisantes entre le système $π$ du diène et celui du groupe attracteur du diénophile, qui abaissent l'énergie de l'état de transition. L'adduit exo, plus stable thermodynamiquement, ne domine que sous contrôle thermodynamique.

Proposition 3.27Régiosélectivité : règles « ortho » et « para »

Avec un diène substitué et un diénophile substitué, deux régioisomères sont a priori possibles. La régiosélectivité s'interprète par les coefficients des orbitales frontalières : les gros lobes de la HO du diène et de la BV du diénophile se recouvrent préférentiellement. On obtient majoritairement l'isomère dit « ortho » (diène substitué en 1) ou « para » (diène substitué en 2), par analogie avec les positions relatives des substituants sur le cyclohexène formé.

iRemarqueRétro-Diels-Alder

La réaction est renversable. À haute température, un cyclohexène convenablement substitué peut subir la rétro-Diels-Alder : rupture concertée des deux liaisons $σ$ formées, régénérant un diène et un diénophile. On l'exploite pour libérer un diène in situ ou pour expulser une petite molécule stable ( $C X_{2} H X_{4}$ , $N X_{2}$ , $CO X_{2}$ ) qui déplace l'équilibre.

À retenir

Idée maîtresse : créer une liaison $C - C$ , c'est unir un carbone nucléophile (carbanion, énolate) et un carbone électrophile (carbonyle, énone, diénophile).
Organomagnésiens $R - MgX$ : carbone $δ^{-}$ , nucléophile et base très forte. Additions donnant des alcools (aldéhyde $\to$ 2^aire, cétone $\to$ 3^aire, ester $\to$ 3^aire, époxyde $\to$ +2 C) et un acide carboxylique sur $CO X_{2}$ . Milieu anhydre impératif.
Énols / énolates : tautomérie céto-énolique ; $H$ en $α$ acide ( $p K_{a} \approx 20$ , $β$ -dicarbonylés $\approx 11$ ) car l'énolate est stabilisé par mésomérie. Base : alcoolate (dicarbonylés), LDA (cétones). Nucléophile ambident $\to$ $C$ -alkylation.
Aldolisation / cétolisation : énolate + carbonyle $\to$ $β$ -hydroxy\-carbonylé (aldol / cétol). Version dirigée par déprotonation totale au LDA. Crotonisation : déshydratation E1cb $\to$ $α, β$ -insaturé conjugué (énal / énone).
Michael : addition conjuguée 1,4 d'un énolate sur une énone (contrôle orbitalaire, BV la plus grosse en $β$ ) $\to$ 1,5-dicarbonylé.
Diels-Alder : cycloaddition [4+2] concertée (diène s-cis + diénophile appauvri), 2 liaisons $C - C$ . Contrôle HO(diène)-BV(diénophile), règle d'Alder. Syn suprafaciale (stéréospécifique), règle endo (cinétique), régiosélectivité ortho/para.
Rétrosynthèse : déconnexion $C - C$ $\to$ synthon donneur ( $d^{-}$ ) + synthon accepteur ( $a^{+}$ ) $\to$ équivalents synthétiques réels.

<i class="fa-solid fa-dumbbell mr-2" style="color:#2E7559"></i>3.8 Exercices résolus

Exemple 3.28Synthèse magnésienne d'un alcool tertiaire

Proposer une synthèse du 2-phénylbutan-2-ol $C X_{6} H X_{5} - C (OH) (C H_{3}) - C X_{2} H X_{5}$ à partir de dérivés carbonylés et d'organomagnésiens.

Démonstration

Le carbone porteur du $- OH$ est tertiaire et lié à trois groupes : $C X_{6} H X_{5}$ , $CH X_{3}$ , $C X_{2} H X_{5}$ . On déconnecte l'une de ces trois liaisons, par exemple la liaison $C - C X_{2} H X_{5}$ :

$C X_{6} H X_{5} - C (OH) (CH X_{3}) - C X_{2} H X_{5} ⟹ ac e ˊ toph e ˊ none (a^{+}) C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3} + (d^{-})^{-} C_{2} H_{5} .$

Réactifs : acétophénone $C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3}$ et bromure d'éthylmagnésium $C X_{2} H X_{5} MgBr$ .

$C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3} + C X_{2} H X_{5} MgBr C X_{6} H X_{5} - C (OMgBr) (CH X_{3}) - C X_{2} H X_{5} H X_{3} O X^{+} C X_{6} H X_{5} - C (OH) (CH X_{3}) - C X_{2} H X_{5} .$

Toute autre déconnexion (couper $C - CH X_{3}$ ou $C - C X_{6} H X_{5}$ ) est également valable et donne un jeu de réactifs différent : la synthèse magnésienne d'un alcool tertiaire admet plusieurs voies équivalentes.

Exemple 3.29Distinguer addition 1,2 et 1,4

On fait réagir la but-3-én-2-one $CH X_{2} = CH - CO - CH X_{3}$ (une méthylvinylcétone) d'une part avec $CH X_{3} MgBr$ , d'autre part avec l'énolate du malonate de diéthyle. Quels produits attend-on ?

Démonstration

La méthylvinylcétone est une énone : deux sites électrophiles conjugués.

$CH X_{3} MgBr$ est un nucléophile dur et très réactif : il fait une addition 1,2 sur le carbonyle. Après hydrolyse on obtient l'alcool allylique tertiaire $CH X_{2} = CH - C (OH) (CH X_{3}) X_{2}$ .
L'énolate du malonate est un nucléophile mou et stabilisé : il fait une addition 1,4 de Michael sur le carbone $β$ . On obtient un composé 1,5-dicarbonylé, $(EtO X_{2} C) X_{2} CH - CH X_{2} - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ (EA = groupe ester).

La nature du nucléophile (dur/mou) fixe la régiosélectivité 1,2 vs 1,4.

Exemple 3.30Mécanisme d'une cétolisation

Écrire le mécanisme de la cétolisation de la propanone $CH X_{3} - CO - CH X_{3}$ en milieu $HO X^{-}$ , puis la crotonisation du cétol formé.

Démonstration

Cétolisation. (1) $HO X^{-}$ arrache un $H$ en $α$ de la propanone : $CH X_{3} - CO - CH X_{3} + HO X^{-} CH X_{3} - CO - CH X_{2} X^{-} + H X_{2} O$ , l'énolate étant stabilisé par mésomérie. (2) Le carbone nucléophile attaque le carbone du carbonyle d'une seconde propanone : formation de l'alcoolate $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - C (CH X_{3}) X_{2} - O X^{-}$ (liaison $C - C$ créée). (3) Protonation par l'eau : on isole le cétol, la 4-hydroxy-4-méthylpentan-2-one $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - C (CH X_{3}) X_{2} - OH$ .
Crotonisation (E1cb). (1) $HO X^{-}$ réarrache le $H$ en $α$ du carbonyle $\to$ énolate. (2) Cet énolate expulse $HO X^{-}$ porté par le carbone $β$ : on forme la double liaison conjuguée. Produit : la 4-méthylpent-3-én-2-one $CH X_{3} - CO - CH = C (CH X_{3}) X_{2}$ , une énone $α, β$ -insaturée (l'« oxyde de mésityle »).

Exemple 3.31Aldolisation croisée dirigée

On veut préparer sélectivement le produit croisé entre la propanone (donneur) et le benzaldéhyde $C X_{6} H X_{5} - CHO$ (non énolisable). Décrire la stratégie.

Démonstration

Le benzaldéhyde n'a pas de $H$ en $α$ : il ne peut être que l'électrophile. Néanmoins, pour éviter l'autocondensation de la propanone, on procède par déprotonation totale préalable :

à $- 78° C$ , le LDA déprotone quantitativement la propanone en son énolate de lithium $CH X_{3} - CO - CH X_{2} X^{-}, Li X^{+}$ ;
on ajoute le benzaldéhyde : l'énolate s'additionne sur son carbonyle.

Après hydrolyse on obtient le cétol croisé $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ . Une crotonisation ultérieure fournirait la benzalacétone $C X_{6} H X_{5} - CH = CH - CO - CH X_{3}$ .

Exemple 3.32Rétrosynthèse d'une addition de Michael

Identifier les réactifs permettant d'obtenir, par addition de Michael, le composé 1,5-dicétonique $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CH X_{2} - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ (heptane-2,6-dione).

Démonstration

On repère les deux $C = O$ séparés par trois carbones : c'est le motif 1,5-dicarbonylé, signature d'une déconnexion de Michael. On coupe la liaison $C X_{α} - C X_{β}$ :

$CH X_{3} - CO - CH X_{2} ∣ CH X_{2} - CH X_{2} - CO - CH X_{3} ⟹ donneur e ˊ nolisable CH X_{3} - CO - CH X_{3} + e ˊ none (accepteur) CH X_{2} = CH - CO - CH X_{3} .$

Réactifs : la propanone (déprotonée en énolate par une base) + la méthylvinylcétone. L'énolate de la propanone s'additionne en 1,4 sur le carbone $β$ de l'énone.

Exemple 3.33Stéréochimie d'une Diels-Alder

Le buta-1,3-diène réagit avec l'anhydride maléique (diénophile de configuration $Z$ ). Prévoir la stéréochimie de l'adduit.

Démonstration

Deux règles s'appliquent :

Stéréospécificité (syn suprafaciale) : les deux groupes carbonyle du diénophile, en configuration $Z$ (cis), le restent sur le cyclohexène : l'adduit porte ses deux fonctions du même côté du cycle (jonction cis).
Règle endo : sous contrôle cinétique, l'approche endo (les carbonyles pointant sous le diène, interactions orbitalaires secondaires stabilisantes) est favorisée : on obtient majoritairement l'adduit endo.

La double liaison résiduelle du diène se retrouve au centre du cyclohexène formé.

Exemple 3.34Prévoir le produit d'une double addition sur un ester

Que forme le benzoate d'éthyle $C X_{6} H X_{5} - CO - OC X_{2} H X_{5}$ avec deux équivalents de $CH X_{3} MgBr$ , après hydrolyse ?

Démonstration

La première addition donne un intermédiaire tétraédrique qui élimine l'éthanolate $C X_{2} H X_{5} O X^{-}$ et régénère un carbonyle : l'acétophénone $C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3}$ , plus électrophile que l'ester. Le second équivalent de magnésien s'y additionne. Après hydrolyse on obtient l'alcool tertiaire $C X_{6} H X_{5} - C (OH) (CH X_{3}) X_{2}$ (le 2-phénylpropan-2-ol), portant deux méthyles identiques issus du magnésien. C'est la signature de l'action d'un magnésien sur un ester.

3.9 Exercices d'entraînement

Préparation d'un Grignard. Écrire l'équation de formation du bromure de phénylmagnésium à partir du bromobenzène. Préciser le solvant et les précautions expérimentales.
Alcools par voie magnésienne. Indiquer le carbonyle et l'organomagnésien permettant d'obtenir : (a) le butan-1-ol, (b) le pentan-3-ol, (c) le 2-méthylbutan-2-ol. Préciser à chaque fois la classe de l'alcool.
Acide carboxylique. Proposer une synthèse de l'acide 2-méthylpropanoïque $(CH X_{3}) X_{2} CH - COOH$ par carbonatation d'un organomagnésien.
Incompatibilité. Expliquer pourquoi on ne peut pas préparer directement, par voie magnésienne, un alcool à partir d'un halogénoalcane possédant déjà un groupe $- OH$ libre. Proposer une parade.
Tautomérie. Représenter le(s) énol(s) de la butan-2-one $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CH X_{3}$ . Combien y en a-t-il ? Justifier lequel est le plus stable.
Acidité comparée. Classer par acidité croissante des $H$ indiqués : éthane, propanone, acétylacétone $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ , éthanol. Justifier par la mésomérie des bases conjuguées.
Choix de la base. On dispose de $HO X^{-}$ ( $p K_{a}$ ( $H X_{2} O$ ) $= 15, 7$ ), d'un éthanolate ( $p K_{a}$ ( $EtOH$ ) $= 16$ ) et du LDA ( $p K_{a} \approx 36$ ). Quelle base choisir pour déprotoner totalement (a) l'acétoacétate d'éthyle ( $p K_{a} \approx 11$ ), (b) la cyclohexanone ( $p K_{a} \approx 20$ ) ? Justifier quantitativement.
$C$ - vs $O$ -alkylation. Écrire les deux produits possibles de la réaction de l'énolate de la propanone avec l'iodométhane $CH X_{3} I$ . Lequel est majoritaire et pourquoi (argument orbitalaire) ?
Aldolisation. Écrire le mécanisme détaillé de l'aldolisation de l'éthanal $CH X_{3} - CHO$ en milieu $HO X^{-}$ , puis la crotonisation du produit. Nommer l'énal final.
Aldolisation croisée. On mélange en milieu basique l'éthanal et le 2,2-diméthylpropanal $(CH X_{3}) X_{3} C - CHO$ (non énolisable). Combien de produits croisés et propres peut-on espérer, et comment rendre la réaction sélective ?
Crotonisation régiosélective. Un cétol possède deux $H$ en $α$ (de part et d'autre du carbonyle). Justifier, par le mécanisme E1cb, que la déshydratation ne donne que l'énone conjuguée et non l'alcène non conjugué.
Michael. Donner le produit de l'addition de Michael de l'énolate du malonate de diéthyle $(C X_{2} H X_{5} O X_{2} C) X_{2} CH X_{2}$ sur l'acrylate de méthyle $CH X_{2} = CH - CO - OCH X_{3}$ . Identifier le motif dicarbonylé formé.
Rétrosynthèse Michael. Proposer une déconnexion de Michael pour la 5-oxohexanenitrile $N \equiv C - CH X_{2} - CH X_{2} - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ (repérer donneur et accepteur).
Diels-Alder — conformation. Expliquer pourquoi le cyclopenta-1,3-diène est un excellent diène de Diels-Alder alors qu'un diène bloqué en s-trans est inactif.
Diels-Alder — vitesse. Classer par réactivité croissante, comme diénophiles vis-à-vis du butadiène : l'éthène $CH X_{2} = CH X_{2}$ , l'acrylonitrile $CH X_{2} = CH - CN$ , l'anhydride maléique. Justifier par la règle d'Alder et les orbitales frontalières.
Diels-Alder — stéréospécificité. Comparer les adduits obtenus avec le fumarate ( $E$ ) et le maléate ( $Z$ ) de diméthyle comme diénophiles. Conclure sur le caractère stéréospécifique de la réaction.
Rétro-Diels-Alder. Proposer une utilisation synthétique de la rétro-Diels-Alder libérant du diazote $N X_{2}$ pour déplacer un équilibre.

Continuer sur Adloun : animation, QCM, fiches, exercices

Création de liaisons carbone-carbone

3.1 Rétrosynthèse et déconnexion carbone-carbone

Méthode : Reconnaître une déconnexion pertinente

3.2 Les organomagnésiens mixtes

3.2.1 Préparation

3.2.2 Polarité et caractère du carbone

3.2.3 Additions sur les dérivés carbonylés

3.2.4 Addition sur le dioxyde de carbone

3.2.5 Additions sur les esters et les époxydes

3.3 Énols, énolates et acidité en α

3.3.1 Tautomérie céto-énolique

3.3.2 Acidité en α d'un carbonyle

3.3.3 Formation des énolates : choix de la base

Méthode : Déprotoner une espèce énolisable

3.3.4 Nucléophilie ambidente et C-alkylation

3.4 Aldolisation, cétolisation et crotonisation

3.4.1 Aldolisation et cétolisation non dirigées

3.4.2 Aldolisation croisée dirigée

Méthode : Aldolisation dirigée par déprotonation totale préalable

3.4.3 Crotonisation

3.5 La réaction de Michael

Méthode : Rétrosynthèse d'une addition de Michael

3.6 La réaction de Diels-Alder

3.6.1 Principe : une cycloaddition [4+2]

3.6.2 Contrôle par les orbitales frontalières

3.6.3 Aspects stéréochimiques

À retenir

<i class="fa-solid fa-dumbbell mr-2" style="color:#2E7559"></i>3.8 Exercices résolus

3.9 Exercices d'entraînement

3.3 Énols, énolates et acidité en $α$

3.3.2 Acidité en $α$ d'un carbonyle

3.3.4 Nucléophilie ambidente et $C$ -alkylation