Protection de groupes et stratégie de synthèse
Cours · chimie (PCSI), chapitre 15 · CPGE PCSI (1re année) · le début du chapitre, la suite sur Adloun
Synthétiser une molécule complexe, c'est enchaîner des réactions dans un ordre réfléchi. Deux difficultés surgissent alors : une même molécule porte souvent plusieurs groupes caractéristiques, et un réactif donné n'est pas toujours capable de distinguer celui que l'on veut transformer (chimiosélectivité). Pire, certains groupes sont incompatibles : un organomagnésien détruit un carbonyle qu'il rencontre. La parade consiste à protéger temporairement le groupe gênant, à réaliser la transformation voulue, puis à le déprotéger. Ce chapitre présente les protections au programme (carbonyle en acétal, hydroxyle en éther), puis l'outil qui structure toute la démarche : l'analyse rétrosynthétique.
15.1 Chimiosélectivité et nécessité de protéger
Une réaction est chimiosélective lorsqu'un réactif transforme un seul type de groupe caractéristique alors que la molécule en porte plusieurs. En pratique, beaucoup de réactifs manquent de sélectivité : ils attaquent tout groupe réactif présent.
Le cas le plus emblématique du programme est celui de l'incompatibilité entre un organomagnésien et un carbonyle. Rappelons que l'organomagnésien porte un carbone fortement nucléophile et basique : il additionne les aldéhydes et cétones, mais il est aussi détruit par tout proton acide (, , ).
Supposons qu'une molécule porte à la fois un halogène (que l'on veut convertir en organomagnésien) et une cétone. Dès sa formation, l'organomagnésien s'additionnerait sur sa propre fonction carbonyle (réaction intra- ou intermoléculaire) au lieu de rester disponible pour la suite. Les deux fonctions ne peuvent pas coexister : il faut masquer le carbonyle avant de former le magnésien.
15.2 Protection du carbonyle sous forme d'acétal
15.2.1 Formation de l'acétal (protection)
Un acétal est un composé de formule , dans lequel le carbone central porte deux groupes alcoxy. Il provient formellement de la double addition d'un alcool sur un aldéhyde ou une cétone. Avec un diol (, l'éthane-1,2-diol), l'acétal est cyclique : c'est un 1,3-dioxolane.
En présence d'un diol et d'une quantité catalytique d'acide, un carbonyle se transforme en acétal cyclique, avec libération d'eau :
L'acétal est un 1,3-dioxolane (cycle à cinq atomes). La réaction est équilibrée ; on la déplace vers l'acétal en éliminant l'eau formée (montage de Dean--Stark, distillation azéotropique).
Le diol est préféré à deux molécules d'alcool simple car la formation du cycle à cinq atomes est entropiquement favorable : une seule molécule de réactif (le diol) est consommée au lieu de deux (effet entropique intramoléculaire) ; la protection est plus efficace et l'acétal cyclique plus robuste.
15.2.2 Déprotection : hydrolyse acide
L'acétal est régénéré en carbonyle par hydrolyse en milieu acide, c'est-à-dire en présence d'un large excès d'eau :
C'est exactement l'équilibre précédent, déplacé dans l'autre sens par l'excès d'eau (loi de modération). L'acide n'est que catalyseur : il est régénéré en fin de mécanisme.
Méthode : Mécanisme de l'hydrolyse acide
Le mécanisme, en catalyse acide, se décompose en étapes renversables :
- protonation d'un oxygène de l'acétal ;
- départ d'un alcool (ici une extrémité du diol), formant un cation oxocarbénium stabilisé par l'oxygène restant ;
- addition d'eau sur ce carbocation, puis perte d'un proton : on obtient un hémiacétal ;
- nouvelle protonation, départ du second alcool (oxocarbénium), puis déprotonation qui libère le carbonyle.
La formation de l'acétal suit le chemin inverse de bout en bout.
Exercices du chapitre
- Le tableau des incompatibilités corrigé
- L'acétal, protecteur du carbonyle : pourquoi il tient, comment il cède corrigé
- Le fructone : réduire l'ester sans toucher la cétone corrigé
- Protéger un hydroxyle : choisir dans une banque corrigé
- Du glycérol à l'alcool batylique : protéger deux hydroxyles sur trois corrigé
- La diphénhydramine depuis un schéma rétrosynthétique donné corrigé