Protection de groupes et stratégie de synthèse

Cours complet · chimie (PCSI), chapitre 15 · CPGE PCSI (1re année)

Synthétiser une molécule complexe, c'est enchaîner des réactions dans un ordre réfléchi. Deux difficultés surgissent alors : une même molécule porte souvent plusieurs groupes caractéristiques, et un réactif donné n'est pas toujours capable de distinguer celui que l'on veut transformer (chimiosélectivité). Pire, certains groupes sont incompatibles : un organomagnésien détruit un carbonyle qu'il rencontre. La parade consiste à protéger temporairement le groupe gênant, à réaliser la transformation voulue, puis à le déprotéger. Ce chapitre présente les protections au programme (carbonyle en acétal, hydroxyle en éther), puis l'outil qui structure toute la démarche : l'analyse rétrosynthétique.

15.1 Chimiosélectivité et nécessité de protéger

Définition 15.1Chimiosélectivité

Une réaction est chimiosélective lorsqu'un réactif transforme un seul type de groupe caractéristique alors que la molécule en porte plusieurs. En pratique, beaucoup de réactifs manquent de sélectivité : ils attaquent tout groupe réactif présent.

Le cas le plus emblématique du programme est celui de l'incompatibilité entre un organomagnésien et un carbonyle. Rappelons que l'organomagnésien $R - MgX$ porte un carbone fortement nucléophile et basique : il additionne les aldéhydes et cétones, mais il est aussi détruit par tout proton acide ( $- OH$ , $- NH$ , $- COOH$ ).

ImportantLe problème de l'incompatibilité

Supposons qu'une molécule porte à la fois un halogène (que l'on veut convertir en organomagnésien) et une cétone. Dès sa formation, l'organomagnésien s'additionnerait sur sa propre fonction carbonyle (réaction intra- ou intermoléculaire) au lieu de rester disponible pour la suite. Les deux fonctions ne peuvent pas coexister : il faut masquer le carbonyle avant de former le magnésien.

15.2 Protection du carbonyle sous forme d'acétal

15.2.1 Formation de l'acétal (protection)

Définition 15.2Acétal

Un acétal est un composé de formule $R X_{2} C (OR X^{'}) X_{2}$ , dans lequel le carbone central porte deux groupes alcoxy. Il provient formellement de la double addition d'un alcool sur un aldéhyde ou une cétone. Avec un diol ( $HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH$ , l'éthane-1,2-diol), l'acétal est cyclique : c'est un 1,3-dioxolane.

◆Théorème 15.3Protection en milieu acide par un diol

En présence d'un diol et d'une quantité catalytique d'acide, un carbonyle se transforme en acétal cyclique, avec libération d'eau :

$R X_{2} C = O + HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH H X^{+} R X_{2} C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) + H X_{2} O .$

L'acétal $R X_{2} C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O)$ est un 1,3-dioxolane (cycle à cinq atomes). La réaction est équilibrée ; on la déplace vers l'acétal en éliminant l'eau formée (montage de Dean--Stark, distillation azéotropique).

iRemarque

Le diol est préféré à deux molécules d'alcool simple car la formation du cycle à cinq atomes est entropiquement favorable : une seule molécule de réactif (le diol) est consommée au lieu de deux (effet entropique intramoléculaire) ; la protection est plus efficace et l'acétal cyclique plus robuste.

15.2.2 Déprotection : hydrolyse acide

◆Théorème 15.4Déprotection par hydrolyse acide

L'acétal est régénéré en carbonyle par hydrolyse en milieu acide, c'est-à-dire en présence d'un large excès d'eau :

$R X_{2} C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) + H X_{2} O H X_{3} O X^{+} R X_{2} C = O + HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH .$

C'est exactement l'équilibre précédent, déplacé dans l'autre sens par l'excès d'eau (loi de modération). L'acide n'est que catalyseur : il est régénéré en fin de mécanisme.

Méthode : Mécanisme de l'hydrolyse acide

Le mécanisme, en catalyse acide, se décompose en étapes renversables :

protonation d'un oxygène de l'acétal ;
départ d'un alcool (ici une extrémité du diol), formant un cation oxocarbénium $R X_{2} C = O X^{+} R X^{'}$ stabilisé par l'oxygène restant ;
addition d'eau sur ce carbocation, puis perte d'un proton : on obtient un hémiacétal ;
nouvelle protonation, départ du second alcool (oxocarbénium), puis déprotonation qui libère le carbonyle.

La formation de l'acétal suit le chemin inverse de bout en bout.

ImportantPourquoi l'acétal est un bon protecteur du carbonyle

L'acétal ne possède plus de liaison $C = O$ : il est inerte vis-à-vis des bases, des nucléophiles, des organomagnésiens et des réducteurs (hydrures). Il n'est déstabilisé qu'en milieu acide aqueux. On peut donc, cétone masquée en acétal, former et faire réagir un organomagnésien en toute tranquillité, puis déprotéger en fin de synthèse.

15.3 Protection du groupe hydroxyle

Le groupe hydroxyle $- OH$ pose deux problèmes : son proton acide détruit les organomagnésiens et son doublet le rend nucléophile. On le masque le plus souvent sous forme d'éther (liaison $C - O - C$ , apolaire et peu réactive) ou d'ester.

Proposition 15.5Quelques protections de l'hydroxyle (banque de réactions)

Selon les conditions à traverser, on choisit :

éther silylé (ex. tert-butyldiméthylsilyle, TBS) : introduit par un chlorure de silyle $R X_{3} Si - Cl$ en présence de base ; retiré par les ions fluorure $F X^{-}$ . Très utilisé car sélectif.
éther benzylique $- O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : introduit par $C X_{6} H X_{5} CH X_{2} - Br$ et base ; retiré par hydrogénolyse ( $H X_{2}$ /Pd). Stable en milieux acide et basique.
ester (ex. acétate $- O - CO - CH X_{3}$ ) : formé par un chlorure d'acyle ou un anhydride ; retiré par hydrolyse basique (saponification).

Face à une banque de réactions fournie, on retient la protection dont les conditions d'introduction et de retrait sont compatibles avec le reste de la synthèse.

Définition 15.6Groupe protecteur idéal

Un groupe protecteur est dit idéal lorsqu'il est :

facile à introduire sélectivement sur le groupe visé ;
inerte dans toutes les conditions des étapes intermédiaires ;
facile à retirer sélectivement, sans toucher au reste de la molécule ni dégrader le produit.

L'acétal réalise ce compromis pour le carbonyle (inerte sauf acide aqueux), les éthers silylés pour l'hydroxyle (retirés par $F X^{-}$ ).

Attention

Toute protection coûte deux étapes (masquage puis démasquage) et diminue le rendement global. On ne protège que lorsque c'est nécessaire : le meilleur groupe protecteur reste celui dont on peut se passer par un ordre d'étapes bien choisi.

15.3.1 Cas d'un diol : protection en acétonide

Un diol vicinal ou 1,3 (deux groupes $- OH$ sur des carbones voisins ou en 1,3) peut être protégé non pas hydroxyle par hydroxyle, mais globalement, en masquant les deux fonctions en un seul acétal cyclique. C'est le cas inverse de la protection du carbonyle : ici le diol est le groupe à protéger, et une cétone (le plus souvent la propanone, acétone) sert de réactif protecteur.

◆Théorème 15.7Protection d'un diol en acétonide

En présence d'une cétone (acétone) et d'une quantité catalytique d'acide, un diol-1,2 (ou 1,3) se condense en un acétal cyclique appelé acétonide, avec libération d'eau :

$R - CH (OH) - CH (OH) - R X^{'} + (CH X_{3}) X_{2} C = O H X^{+} - H X_{2} O (CH X_{3}) X_{2} C (O - CHR - CHR X^{'} - O) .$

Le cycle formé est un 1,3-dioxolane (cinq atomes) pour un diol-1,2, un 1,3-dioxane (six atomes) pour un diol-1,3 ; son carbone acétalique porte les deux méthyles de l'acétone. La réaction est équilibrée ; on la déplace vers l'acétonide en éliminant l'eau (APTS, appareil de Dean--Stark).

◆Théorème 15.8Déprotection : hydrolyse acide

L'acétonide, comme tout acétal, est clivé par hydrolyse en milieu acide (large excès d'eau, $H X_{3} O X^{+}$ catalyseur), qui restitue le diol libre et la cétone :

$(CH X_{3}) X_{2} C (O - CHR - CHR X^{'} - O) + H X_{2} O H X_{3} O X^{+} R - CH (OH) - CH (OH) - R X^{'} + (CH X_{3}) X_{2} C = O .$

C'est la même chimie d'acétal qu'à la section précédente, mais lue dans l'autre sens : le diol est cette fois la fonction protégée, la cétone n'étant qu'un réactif introduit puis retiré.

Exemple 15.9Protéger deux hydroxyles d'un coup

Un diol-1,2 (motif fréquent, par exemple sur les sucres) traité par l'acétone en milieu acide donne l'acétonide, inerte vis-à-vis des bases, des nucléophiles, des organomagnésiens et des hydrures. On peut alors conduire les étapes sensibles, puis une simple hydrolyse acide régénère les deux $- OH$ . L'acétonide masque ainsi deux fonctions hydroxyle en une seule opération, tout en bloquant leur géométrie relative.

15.4 Analyse rétrosynthétique

Concevoir une synthèse, c'est raisonner à l'envers : partir de la molécule cible et la décomposer en fragments plus simples, jusqu'à des produits commerciaux.

Définition 15.10Déconnexion, synthon, équivalent synthétique

Une déconnexion est la coupure (par la pensée) d'une liaison de la molécule cible, correspondant à l'inverse d'une réaction connue.
Elle fait apparaître des synthons : fragments idéalisés, souvent chargés (cation, anion), qui n'ont pas d'existence directe.
À chaque synthon on associe un équivalent synthétique : un réactif réel, disponible, jouant le même rôle.

ImportantFlèche de rétrosynthèse

On note la déconnexion par une flèche de rétrosynthèse $⟹$ (double trait), à ne pas confondre avec la flèche de réaction $\to$ : elle signifie « la cible pourrait provenir de… » et non « réagit pour donner ».

$on l’a mol e ˊ cule cible ⟹ fragments id e ˊ alis e ˊ s synthons ⟷ r e ˊ actifs r e ˊ els e ˊ quivalents synth e ˊ tiques .$

Exemple 15.11Déconnexion d'un alcool (addition d'organomagnésien)

Considérons un alcool secondaire $R - CH (OH) - R X^{'}$ . La liaison $C - R X^{'}$ peut être déconnectée :

$R - CH (OH) - R X^{'} ⟹ e ˊ lectrophile R - CHO + synthon \to R X^{'} MgX R X^{' -} .$

Le synthon carbanion $R X^{' -}$ a pour équivalent synthétique l'organomagnésien $R X^{'} - MgX$ ; le partenaire électrophile est l'aldéhyde $R - CHO$ . La déconnexion correspond bien à l'inverse d'une réaction réelle : l'addition nucléophile d'un organomagnésien sur un carbonyle.

Méthode : Conduire une analyse rétrosynthétique

Repérer les groupes caractéristiques et les liaisons stratégiques (souvent $C - C$ près d'un hétéroatome).
Déconnecter une liaison en s'appuyant sur une réaction maîtrisée.
Écrire les synthons, leur attribuer des équivalents synthétiques disponibles.
Répéter sur chaque fragment jusqu'à des réactifs commerciaux.
Relire « à l'endroit » : la voie de synthèse est la suite des réactions inverses.

15.5 Stratégie de synthèse multi-étapes

Une synthèse réelle combine l'ordre des transformations et les protections imposées par les incompatibilités.

Méthode : Élaborer une stratégie de synthèse

choisir l'ordre des étapes de sorte que chaque réactif ne rencontre que des groupes compatibles ;
si une incompatibilité est inévitable, protéger le groupe gênant avant l'étape critique et le déprotéger après ;
privilégier les voies courtes et à bon rendement, et, à performance égale, celles qui minimisent l'impact environnemental (moins d'étapes, réactifs et solvants moins nocifs, économie d'atomes).

Exemple 15.12Synthèse complète du 6-hydroxyhexan-2-one

Cible : $HO - CH X_{2} - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ (un hydroxycétone). On dispose de 5-bromopentan-2-one $Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ et de méthanal $CH X_{2} O$ .

Analyse rétrosynthétique. La liaison $C - CH X_{2} OH$ terminale se déconnecte en un synthon carbanion (équivalent : organomagnésien issu du bromure) et le méthanal électrophile :

$HO - CH X_{2} - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3} ⟹ X_{-} X_{2}^{2 -} CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3} + CH X_{2} O .$

Difficulté. Le magnésien à former et la cétone présente dans la même molécule sont incompatibles. Il faut protéger la cétone d'abord.

Démonstration (Voie de synthèse, à l'endroit)

Étape 1 — Protection de la cétone en acétal.

$Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3} + HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH H X^{+} - H X_{2} O Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - C (CH X_{3}) (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) .$

La cétone est masquée en 1,3-dioxolane, désormais inerte vis-à-vis des magnésiens.

Étape 2 — Formation de l'organomagnésien. Le bromure, seule fonction réactive restante, donne le magnésien :

$Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - C (CH X_{3}) (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) Mg, e ˊ ther anhydre XMg - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - C (CH X_{3}) (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) .$

Étape 3 — Addition sur le méthanal, puis hydrolyse. L'organomagnésien s'additionne sur $CH X_{2} O$ ; l'hydrolyse (neutre à modérée) libère l'alcool primaire :

$1) CH X_{2} O 2) H X_{2} O HO - CH X_{2} - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - C (CH X_{3}) (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) .$

Étape 4 — Déprotection de l'acétal. L'hydrolyse acide régénère la cétone :

$H X_{3} O X^{+} HO - CH X_{2} - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CO - CH X_{3} .$

La cible est obtenue en quatre étapes, dont deux (protection/déprotection) rendues nécessaires par l'incompatibilité magnésien/carbonyle.

iRemarque

L'ordre est crucial : sans l'étape 1, l'étape 2 échouerait (auto-addition), et l'étape 4 doit venir en dernier, une fois l'alcool en place ; son milieu acide est alors sans danger pour le reste de la molécule.

15.6 Synthèse du chapitre

À retenir

Pourquoi protéger : manque de chimiosélectivité et incompatibilités ; cas type : un organomagnésien détruit un carbonyle (et est détruit par $- OH$ , $- NH$ ).
Protection du carbonyle en acétal : $R X_{2} C = O + diol H X^{+} - H X_{2} O$ acétal cyclique (1,3-dioxolane) ; réaction équilibrée, déplacée en éliminant l'eau. L'acétal est inerte (bases, nucléophiles, magnésiens, hydrures).
Déprotection : hydrolyse acide (excès d'eau, $H X_{3} O X^{+}$ catalyseur) ; mécanisme = chemin inverse (oxocarbénium, hémiacétal).
Protection de l'hydroxyle : éther (silylé, benzylique) ou ester, choisis dans une banque de réactions selon la compatibilité. Un diol-1,2 (ou 1,3) se protège globalement en acétonide (1,3-dioxolane ou 1,3-dioxane) par une cétone (acétone, $H X^{+}$ , $- H X_{2} O$ ) ; déprotection par hydrolyse acide.
Groupe protecteur idéal : facile à poser sélectivement, inerte aux étapes intermédiaires, facile à retirer sélectivement.
Rétrosynthèse : déconnexion $⟹$ synthons (fragments chargés idéalisés) $⟷$ équivalents synthétiques (réactifs réels) ; flèche $⟹$ $\neq =$ flèche de réaction.
Stratégie multi-étapes : ordonner les étapes pour éviter les incompatibilités ; protéger/déprotéger seulement si nécessaire ; viser des voies courtes et à moindre impact environnemental.

<i class="fa-solid fa-dumbbell mr-2" style="color:#2E7559"></i>15.7 Exercices résolus

Exercice 1 : Reconnaître un acétal (

⋆

)

Parmi $CH X_{3} - CH (OCH X_{3}) X_{2}$ , $CH X_{3} - CH (OH) - OCH X_{3}$ et $CH X_{3} - CO - CH X_{3}$ , lequel est un acétal ? un hémiacétal ? un carbonyle ?

Démonstration

$CH X_{3} - CH (OCH X_{3}) X_{2}$ : deux groupes alcoxy sur le même carbone $\Rightarrow$ acétal. $CH X_{3} - CH (OH) - OCH X_{3}$ : un $- OH$ et un $- OR$ $\Rightarrow$ hémiacétal. $CH X_{3} - CO - CH X_{3}$ : liaison $C = O$ $\Rightarrow$ carbonyle (cétone).

Exercice 2 : Justifier une protection (

⋆

)

On veut préparer un organomagnésien à partir de $Br - (CH X_{2}) X_{3} - CHO$ . Pourquoi est-ce impossible sans précaution ? Que proposer ?

Démonstration

Le carbone magnésien nucléophile s'additionnerait sur l'aldéhyde de la même molécule : les deux fonctions sont incompatibles. On protège l'aldéhyde en acétal (diol, $H X^{+}$ ) avant d'ajouter $Mg$ , puis on déprotège par hydrolyse acide en fin de synthèse.

Exercice 3 : Sens de déplacement des équilibres (

⋆ ⋆

)

La formation et l'hydrolyse d'un acétal sont deux sens du même équilibre. Comment favorise-t-on chacun expérimentalement ?

Démonstration

Protection : on élimine l'eau formée (Dean--Stark) pour déplacer $R X_{2} C = O + diol ac e ˊ tal + H X_{2} O$ vers la droite. Déprotection : on ajoute un large excès d'eau en milieu $H X_{3} O X^{+}$ , déplaçant l'équilibre vers le carbonyle (loi de modération). L'acide est catalyseur dans les deux cas.

Exercice 4 : Mécanisme de l'hydrolyse (

⋆ ⋆

)

Donner les intermédiaires clés de l'hydrolyse acide d'un acétal $R X_{2} C (OR X^{'}) X_{2}$ .

Démonstration

Protonation d'un $- OR X^{'}$ , départ de $R X^{'} OH$ $\Rightarrow$ cation oxocarbénium $R X_{2} C = O X^{+} R X^{'}$ (stabilisé par mésomérie avec l'oxygène restant) ; addition d'eau puis déprotonation $\Rightarrow$ hémiacétal ; nouvelle protonation, départ du second $R X^{'} OH$ $\Rightarrow$ second oxocarbénium ; déprotonation finale $\Rightarrow$ carbonyle $R X_{2} C = O$ .

Exercice 5 : Synthons et équivalents (

⋆ ⋆

)

Déconnecter l'alcool tertiaire $C X_{6} H X_{5} - C (OH) (CH X_{3}) X_{2}$ (2-phénylpropan-2-ol) et proposer des réactifs réels.

Démonstration

On déconnecte une liaison $C - CH X_{3}$ :

$C X_{6} H X_{5} - C (OH) (CH X_{3}) X_{2} ⟹ C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3} + X_{-} X_{2}^{2 -} CH X_{3} .$

Synthon $X_{-} X_{2}^{2 -} CH X_{3}$ $\to$ équivalent $CH X_{3} - MgBr$ ; partenaire électrophile : l'acétophénone $C X_{6} H X_{5} - CO - CH X_{3}$ . Réaction réelle : addition de $CH X_{3} MgBr$ sur l'acétophénone puis hydrolyse.

Exercice 6 : Choisir la protection de l'hydroxyle (

⋆ ⋆

)

Dans une synthèse, une étape ultérieure emploie un organomagnésien. Un $- OH$ libre est présent. Faut-il le protéger ? Sous quelle forme ?

Démonstration

Oui : le proton $- OH$ détruit l'organomagnésien. On protège en éther (par exemple silylé, posé par $R X_{3} SiCl$ /base, retiré par $F X^{-}$ ), forme inerte, apolaire et neutre, retirée sélectivement après l'étape magnésienne.

Exercice 7 : Synthèse multi-étapes avec protection (

⋆ ⋆ ⋆

)

Proposer une synthèse du 1-phénylpentane-1,5-diol ( $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CH X_{2} OH$ ) à partir de $Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CHO$ et de benzaldéhyde $C X_{6} H X_{5} - CHO$ , en gérant les incompatibilités.

Démonstration

Rétrosynthèse. L'alcool primaire terminal provient de la réduction d'un aldéhyde (interconversion de fonction) ; on coupe ensuite la liaison $C - C$ portant l'alcool benzylique :

$C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CH X_{2} OH ⟸ r e ˊ duction C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CHO ⟹ C X_{6} H X_{5} - CHO + X_{-} X_{2}^{2 -} CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CHO .$

Le synthon carbanion $X_{-} X_{2}^{2 -} CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CHO$ a pour équivalent un magnésien issu de $Br - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CHO$ ; or cet aldéhyde est incompatible avec le magnésien. On le protège.

Voie de synthèse.

Protection de l'aldéhyde de $Br - (CH X_{2}) X_{3} - CHO$ en acétal : $Br - (CH X_{2}) X_{3} - CH (O - CH X_{2} CH X_{2} - O)$ (diol, $H X^{+}$ , $- H X_{2} O$ ).
Magnésien : $Mg$ , éther $\to$ $XMg - (CH X_{2}) X_{3} - CH (O - CH X_{2} CH X_{2} - O)$ .
Addition sur $C X_{6} H X_{5} - CHO$ puis hydrolyse $\to$ $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - (CH X_{2}) X_{3} - CH (O - CH X_{2} CH X_{2} - O)$ .
Déprotection de l'acétal (hydrolyse acide) $\to$ l'aldéhyde régénéré $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - (CH X_{2}) X_{3} - CHO$ .
Réduction de l'aldéhyde (par exemple $NaBH X_{4}$ ) $\to$ l'alcool primaire, soit la cible $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - (CH X_{2}) X_{3} - CH X_{2} OH$ .

La protection isole l'aldéhyde pendant l'étape magnésienne ; sa déprotection précède la réduction finale.

15.8 Exercices d'entraînement

( $⋆$ ) Donner la formule générale d'un acétal et celle d'un hémiacétal ; préciser ce qui les distingue.

( $⋆$ ) Écrire l'équation de protection de l'éthanal $CH X_{3} - CHO$ par l'éthane-1,2-diol en milieu acide.

( $⋆$ ) Citer trois espèces qui détruisent un organomagnésien et expliquer pourquoi.

( $⋆ ⋆$ ) Pourquoi utilise-t-on un diol plutôt que deux molécules de méthanol pour protéger un carbonyle ?

( $⋆ ⋆$ ) L'acétal résiste-t-il à $NaBH X_{4}$ ? à $CH X_{3} MgBr$ ? à $H X_{3} O X^{+}$ aqueux ? Justifier.

( $⋆ ⋆$ ) Écrire les quatre étapes du mécanisme d'hydrolyse acide d'un acétal et nommer l'intermédiaire cationique.

( $⋆ ⋆$ ) Énoncer les trois critères d'un groupe protecteur idéal et les illustrer sur l'acétal.

( $⋆ ⋆$ ) Déconnecter l'alcool secondaire $CH X_{3} CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{3}$ et proposer un couple (aldéhyde, organomagnésien) réalisant la synthèse.

( $⋆ ⋆$ ) Distinguer, par leur signification, la flèche $\to$ et la flèche $⟹$ . Donner un exemple de chacune.

( $⋆ ⋆$ ) On veut préparer $HO - CH X_{2} - (CH X_{2}) X_{4} - CO - CH X_{3}$ à partir d'un bromocétone et de méthanal. Proposer la suite d'étapes (avec protection).

( $⋆ ⋆ ⋆$ ) Une molécule porte un $- OH$ et une cétone ; une étape emploie un magnésien, une autre exige un milieu acide aqueux. Proposer un jeu de protections compatible et justifier l'ordre.

( $⋆ ⋆ ⋆$ ) Proposer, pour la cible $C X_{6} H X_{5} - CH (OH) - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ , un schéma rétrosynthétique complet (déconnexions, synthons, équivalents) puis la voie de synthèse à l'endroit, en indiquant les protections nécessaires.

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