Activation de groupes caractéristiques

Cours complet · chimie (PCSI), chapitre 14 · CPGE PCSI (1re année)

Le groupe hydroxyle $- OH$ des alcools est omniprésent, mais chimiquement peu réactif : l'oxygène est un nucléophile modeste, et surtout l'ion hydroxyde $HO X^{-}$ est un très mauvais groupe partant. Pour faire réagir un alcool, il faut donc l'activer, c'est-à-dire modifier transitoirement sa structure électronique pour renforcer soit son caractère nucléophile, soit son caractère électrophile, soit son aptitude à partir. Ce chapitre présente les grandes stratégies d'activation d'un alcool — déprotonation en alcoolate, synthèse de Williamson, déshydratation acido-catalysée, passage par un ester sulfonique — ainsi que l'activation électrophile du groupe carbonyle par l'acétalisation. Toutes s'inscrivent dans une même logique : transformer un groupe caractéristique inerte en un groupe réactif au service d'une stratégie de synthèse.

14.1 Activation nucléophile : formation des alcoolates

Définition 14.1Alcool, alcoolate, phénol

Un alcool $R - OH$ possède un groupe hydroxyle porté par un carbone tétraédrique. Sa base conjuguée $R - O X^{-}$ , l'ion alcoolate (ou alcanolate), résulte de la perte du proton de $- OH$ . Le phénol $Ar - OH$ porte le groupe hydroxyle sur un cycle aromatique ; sa base conjuguée est l'ion phénolate.

14.1.1 Comparer la nucléophilie

ImportantAlcool vs alcoolate

Un alcoolate $R - O X^{-}$ est un bien meilleur nucléophile que l'alcool $R - OH$ correspondant : la charge négative augmente la densité électronique et donc la disponibilité du doublet de l'oxygène. Activer un alcool en tant que nucléophile, c'est donc le déprotoner en alcoolate.

L'encombrement stérique autour de l'oxygène module également la nucléophilie : un alcool (ou alcoolate) primaire est plus nucléophile qu'un secondaire, lui-même plus nucléophile qu'un tertiaire. On retient l'ordre décroissant

$primaire > secondaire > tertiaire (argument st e ˊ rique) .$

14.1.2 Choisir une base pour déprotoner un alcool

La déprotonation est une réaction acide-base :

$R - OH + B X^{-} R - O X^{-} + BH .$

Méthode : Choix de la base à l'aide des $p K_{a}$

La réaction est quantitative dans le sens de formation de l'alcoolate si la base $B X^{-}$ est plus forte que l'alcoolate, c'est-à-dire si

$p K_{a} (BH / B X^{-}) > p K_{a} (R - OH / R - O X^{-}) \approx 16 - 18.$

On emploie donc des bases fortes : hydrure de sodium ( $NaH$ , $p K_{a} (H X_{2}) \approx 35$ ), amidure ( $NaNH X_{2}$ ), ou le sodium métallique par voie d'oxydoréduction. En revanche, $HO X^{-}$ ( $p K_{a} (H X_{2} O) = 14$ ) ne déprotone que partiellement un alcool.

Exemple 14.2Deux voies vers un alcoolate

Voie acide-base : $R - OH + NaH R - O X^{-} Na X^{+} + H X_{2} ↑$ (dégagement gazeux, réaction totale et irréversible).
Voie d'oxydoréduction : $2 R - OH + 2 Na 2 R - O X^{-} Na X^{+} + H X_{2} ↑$ , le sodium réduisant le proton de l'alcool.

iRemarque

Le phénol est nettement plus acide qu'un alcool ( $p K_{a} (PhOH) \approx 10$ ) car le phénolate est stabilisé par délocalisation de la charge sur le cycle aromatique. Une base plus douce que l'alcoolate ( $HO X^{-}$ ) suffit alors à former le phénolate de façon quantitative ; en revanche $HCO X_{3} X^{-}$ ( $p K_{a} (CO X_{2}, H X_{2} O / HCO X_{3} X^{-}) \approx 6, 4$ ) ne le déprotone pas, et c'est ce qui distingue un phénol d'un acide carboxylique.

14.2 Synthèse de Williamson des éther-oxydes

Définition 14.3Synthèse de Williamson

La synthèse de Williamson prépare un éther-oxyde $R - O - R X^{'}$ par action d'un ion alcoolate $R - O X^{-}$ (nucléophile) sur un halogénoalcane $R X^{'} - X$ (électrophile), selon une substitution nucléophile bimoléculaire (SN2) :

$R - O X^{-} + R X^{'} - X R - O - R X^{'} + X X^{-} .$

Méthode : Mécanisme SN2, en une étape concertée

L'alcoolate attaque le carbone porteur de l'halogène du côté opposé à la liaison $C - X$ (attaque dorsale) ; la formation de la liaison $O - C$ et la rupture de la liaison $C - X$ sont simultanées, via un état de transition à cinq substituants sur le carbone. La cinétique est d'ordre 2 : $v = k [R - O^{-}] [R^{'} - X]$ , et la réaction s'accompagne d'une inversion de Walden de la configuration au carbone attaqué.

ImportantÉther dissymétrique : choisir le bon couple

Un éther dissymétrique $R - O - R X^{'}$ peut se former par deux découpages alcoolate / halogénoalcane. On choisit toujours le couple mettant en jeu l'halogénoalcane le moins encombré (primaire de préférence), car la SN2 est très sensible à l'encombrement stérique : un halogénoalcane tertiaire ne convient pas (il subit l'élimination E2, cf. ci-dessous).

Exemple 14.4Synthèse du tert-butyl méthyl éther

Pour préparer $(CH X_{3}) X_{3} C - O - CH X_{3}$ , on n'utilise pas le méthanolate sur un halogénure de tert-butyle (élimination majoritaire), mais l'alcoolate tertiaire $(CH X_{3}) X_{3} C - O X^{-}$ sur l'iodométhane $CH X_{3} - I$ (SN2 sur un carbone primaire) :

$(CH X_{3}) X_{3} C - O X^{-} + CH X_{3} - I (CH X_{3}) X_{3} C - O - CH X_{3} + I X^{-} .$

AttentionCompétition substitution / élimination

L'alcoolate est à la fois nucléophile (il substitue, SN2) et base (il arrache un proton en $β$ , E2). Sur un halogénoalcane primaire la SN2 domine ; sur un secondaire ou tertiaire, ou avec un alcoolate très encombré (comme le tert-butanolate), l'élimination l'emporte et produit un alcène indésirable. C'est la principale source de produits secondaires de la synthèse de Williamson.

14.3 Activation électrophile : déshydratation des alcools

Protoner le groupe $- OH$ le transforme en $- OH X_{2} X^{+}$ (ion alkyloxonium), dont le groupe partant est l'eau, neutre et excellent. C'est l'activation électrophile in situ par protonation. Elle ouvre deux voies concurrentes : la substitution (formation d'un halogénoalcane) et l'élimination (déshydratation en alcène).

Définition 14.5Déshydratation

La déshydratation d'un alcool en alcène est une réaction d'élimination d'eau, catalysée par un acide fort à chaud ( $H X_{2} SO X_{4}$ ou $H X_{3} PO X_{4}$ concentré) :

$R - CH X_{2} - CHOH - R X^{'} H+, Δ R - CH = CH - R X^{'} + H X_{2} O .$

Méthode : Mécanisme limite E1 (alcool tertiaire)

La déshydratation d'un alcool tertiaire suit un mécanisme E1 en trois temps :

Protonation rapide du groupe hydroxyle : $R - OH + H X^{+} R - OH X_{2} X^{+}$ .
Départ de l'eau (étape lente, cinétiquement déterminante), formant un carbocation : $R - OH X_{2} X^{+} R X^{+} + H X_{2} O$ .
Déprotonation d'un carbone en $β$ par une base (souvent l'eau ou l'ion hydrogénosulfate), formant la double liaison : $R X^{+} alc e ˋ ne + H X^{+}$ .

La cinétique est d'ordre 1 : $v = k [R - OH 2^{+}]$ , indépendante de la base.

ImportantRégiosélectivité : règle de Zaïtsev

Lorsque plusieurs alcènes sont possibles, l'alcène le plus substitué (donc le plus stable) est majoritaire : c'est la règle de Zaïtsev. Cet alcène provient de l'arrachement du proton $β$ conduisant à la double liaison la plus substituée.

Exemple 14.6Déshydratation du butan-2-ol

Le butan-2-ol $CH X_{3} - CHOH - CH X_{2} - CH X_{3}$ peut donner le but-1-ène (double liaison terminale, peu substituée) ou le but-2-ène (disubstitué). D'après Zaïtsev, le but-2-ène est majoritaire ; sa forme $(E)$ (plus stable) domine la forme $(Z)$ : la réaction est aussi stéréosélective.

AttentionDeux milieux distincts, deux évolutions

Le milieu réactionnel détermine la nature du produit : il ne faut pas confondre les deux situations.

Acide fort seul ( $H X_{2} SO X_{4}$ ou $H X_{3} PO X_{4}$ concentré, à chaud) : aucun halogénure ni nucléophile n'est présent ; seule l'élimination est possible, c'est la déshydratation en alcène (E1 pour un alcool tertiaire). Il ne se forme aucun halogénoalcane.
Halogénure d'hydrogène concentré ( $HX$ , avec $X = Cl, Br, I$ ) : l'ion halogénure $X X^{-}$ joue le rôle de nucléophile ; la substitution l'emporte et convertit l'alcool en halogénoalcane $R - X$ (mécanisme SN1 pour un alcool tertiaire, SN2 pour un primaire).

Dans les deux milieux, la facilité de réaction suit la stabilité du carbocation $(tertiaire > secondaire > primaire)$ ; sur les alcools secondaires et tertiaires, l'élévation de température favorise toujours l'élimination. Un alcool primaire, dont le carbocation est trop instable, réagit mal par voie cationique et emprunte plutôt une voie concertée.

iRemarqueConversion en halogénoalcane

L'action d'une solution concentrée d'halogénure d'hydrogène ( $HCl$ , $HBr$ , $HI$ ) convertit un alcool en halogénoalcane : $R - OH + HX R - X + H X_{2} O$ . Le mécanisme est SN1 pour les alcools tertiaires (via le carbocation) et SN2 pour les primaires. C'est une autre exploitation de l'activation par protonation, cette fois orientée vers la substitution.

14.4 Activation par les esters sulfoniques (tosylates, mésylates)

L'activation par protonation impose un milieu acide fort, incompatible avec beaucoup de fonctions sensibles. On lui préfère souvent une activation en conditions douces : la transformation du groupe $- OH$ en un ester sulfonique, qui est un excellent groupe partant.

Définition 14.7Ester sulfonique

Un ester sulfonique $R - O - SO X_{2} - R X^{''}$ résulte de l'estérification d'un alcool par un chlorure de sulfonyle $R X^{''} - SO X_{2} Cl$ , en présence d'une base (pyridine, triéthylamine) qui neutralise le $HCl$ formé :

$R - OH + R X^{''} - SO X_{2} Cl base R - O - SO X_{2} - R X^{''} + HCl .$

Les deux cas usuels sont le tosylate (groupe tosyle $- SO X_{2} - C X_{6} H X_{4} - CH X_{3}$ , noté $- OTs$ ) et le mésylate (groupe mésyle $- SO X_{2} - CH X_{3}$ , noté $- OMs$ ).

ImportantPourquoi

- OTs

est un bon groupe partant

Contrairement à $HO X^{-}$ , l'anion sulfonate $R X^{''} - SO X_{3} X^{-}$ qui part est très stable : la charge négative est délocalisée sur les trois atomes d'oxygène du groupe sulfonate (base très faible). L'activation par tosylation transforme un mauvais groupe partant ( $OH$ ) en un excellent ( $OTs$ ), sans détruire le squelette carboné et sans milieu acide fort.

ImportantÉchelle comparative des groupes partants

On classe les groupes $- Y$ portés par un carbone selon leur aptitude à partir, c'est-à-dire selon la stabilité de l'espèce libérée : un bon groupe partant est une base faible (elle reste stable, non basique, une fois partie). Cela permet de comparer les réactivités des liaisons carbone-hétéroatome des alkyloxoniums, esters sulfoniques, halogénoalcanes et alcools :

$alkyloxonium - OH X_{2} X^{+} \approx sulfonate - OTs > halog e ˊ nures - I > - Br > - Cl ≫ hydroxyde, tr e ˋ s mauvais - OH .$

Groupe partant $- Y$	Espèce libérée	Base conjuguée	Qualité
$- OH X_{2} X^{+}$ (alkyloxonium)	$H X_{2} O$	base nulle	excellent
$- OTs$ (tosylate)	$TsO X^{-}$	base très faible	excellent
$- I$ , $- Br$ , $- Cl$	$X X^{-}$	base faible	bon
$- OH$ (hydroxyle)	$HO X^{-}$	base forte	très mauvais

Tout l'enjeu de l'activation apparaît ici : la protonation ( $- OH \to - OH X_{2} X^{+}$ ) et la tosylation ( $- OH \to - OTs$ ) convertissent le très mauvais groupe partant $- OH$ en un excellent groupe partant. C'est pourquoi les esters sulfoniques et les ions alkyloxonium réagissent plus facilement que les halogénoalcanes, eux-mêmes bien plus réactifs que les alcools non activés.

Méthode : Deux réactivités du tosylate

Le carbone porteur de $- OTs$ se comporte comme celui d'un halogénoalcane :

Substitution nucléophile : un nucléophile $Nu X^{-}$ déplace le tosylate, $R - OTs + Nu X^{-} R - Nu + OTs X^{-}$ (SN2 sur un carbone primaire, avec inversion de configuration). On accède ainsi à des nitriles, éthers, thioéthers, amines…
Élimination : une base arrache un proton en $β$ , formant un alcène avec départ du tosylate (E2), $R - CH X_{2} - CH (OTs) - R X^{'} alc e ˋ ne + OTs X^{-}$ .

La conservation ou l'inversion de configuration, ainsi que la nature du produit, dépendent des conditions (nucléophile / base, encombrement, température).

iRemarqueChoix stratégique

Dans une synthèse multi-étapes, on commente le choix entre activation in situ par protonation (rapide, mais milieu acide agressif) et passage par un tosylate (deux étapes, mais conditions douces et compatibles avec d'autres fonctions). Le tosylate permet en outre de contrôler la stéréochimie (inversion propre en SN2), ce que la voie carbocationique ne garantit pas.

14.5 Activation électrophile du groupe carbonyle : acétalisation

Le carbone du groupe carbonyle $C = O$ est électrophile. Le protoner accroît fortement cette électrophilie : c'est le point de départ de l'acétalisation, addition de deux molécules d'alcool sur un aldéhyde ou une cétone.

ImportantProtonation et électrophilie du carbonyle

La protonation de l'oxygène du carbonyle, $C = O + H X^{+} C = O X^{+} H$ , engendre une forme limite carbocation sur le carbone : celui-ci devient nettement plus électrophile et beaucoup plus réactif vis-à-vis d'un nucléophile faible comme un alcool. C'est pourquoi l'acétalisation est catalysée par un acide.

Définition 14.8Hémiacétal et acétal

L'addition d'un équivalent d'alcool sur un carbonyle donne un hémiacétal, qui porte sur un même carbone un $- OH$ et un $- OR X^{'}$ . L'addition d'un second équivalent, avec départ d'eau, donne un acétal, qui porte deux groupes $- OR X^{'}$ .

Méthode : Mécanisme limite de l'acétalisation en milieu acide

L'acétalisation $R X_{2} C = O + 2 R X^{'} OH R X_{2} C (OR X^{'}) X_{2} + H X_{2} O$ se déroule en deux phases symétriques, toutes catalysées par $H X^{+}$ :

Protonation du carbonyle (activation électrophile).
Addition de l'alcool sur le carbone, puis déprotonation : formation de l'hémiacétal.
Protonation du $- OH$ de l'hémiacétal, puis départ d'eau : formation d'un cation oxocarbénium $R X_{2} C = O X^{+} R X^{'}$ stabilisé.
Addition du second alcool sur ce cation, puis déprotonation : formation de l'acétal.

Toutes les étapes sont des équilibres : la réaction est renversable.

ImportantDéplacer l'équilibre : conditions expérimentales

L'acétalisation étant renversable, on la déplace vers l'acétal en éliminant l'eau formée. En pratique :

catalyse par l'acide para-toluènesulfonique (APTS), acide fort non oxydant et soluble en milieu organique ;
élimination continue de l'eau par un appareil de Dean-Stark (distillation azéotropique de l'eau avec un solvant comme le toluène).

Inversement, un excès d'eau en milieu acide hydrolyse l'acétal et régénère le carbonyle : c'est la base de la protection des aldéhydes et cétones (chapitre suivant).

14.5.1 Hémiacétalisation du glucose et formes cycliques

Définition 14.9Cyclisation du glucose

Le glucose est un aldohexose : il porte une fonction aldéhyde ( $C X_{1}$ ) et plusieurs groupes hydroxyle sur la même molécule. Le $- OH$ porté par $C X_{5}$ peut alors s'additionner intramoléculairement sur le carbonyle de $C X_{1}$ : c'est une hémiacétalisation qui referme un cycle à six atomes (un glucopyranose).

ImportantRégiosélectivité de la cyclisation

Parmi les hydroxyles disponibles, c'est celui de $C X_{5}$ qui réagit préférentiellement, car il conduit au cycle à six chaînons (pyranose), le plus stable (peu tendu). L'attaque sur le carbonyle $C X_{1}$ crée un nouveau centre stéréogène en $C X_{1}$ (le carbone anomérique), d'où deux diastéréoisomères, les anomères $α$ et $β$ , selon la position du $- OH$ anomérique.

iRemarqueIsomérisation (mutarotation)

L'hémiacétalisation étant renversable, le cycle peut se rouvrir en la forme aldéhyde ouverte, puis se refermer en l'autre anomère. Cet équilibre explique l'isomérisation (mutarotation) du glucopyranose : en solution aqueuse, les formes $α$ et $β$ s'interconvertissent jusqu'à un mélange d'équilibre, via une faible proportion de forme ouverte. C'est une conséquence directe du caractère renversable de l'hémiacétalisation.

14.6 Activation et stratégie de synthèse

Méthode : Raisonner en termes d'activation

Chaque activation répond à un besoin précis dans une synthèse :

rendre un alcool plus nucléophile $\to$ déprotonation en alcoolate (Williamson) ;
rendre un alcool plus électrophile / bon groupe partant $\to$ protonation (déshydratation, halogénation) ou tosylation (conditions douces, stéréochimie contrôlée) ;
rendre un carbonyle plus électrophile $\to$ protonation (acétalisation), qui sert aussi à protéger la fonction.

Le chimiste choisit l'activation en fonction de la sélectivité recherchée, de la compatibilité avec les autres groupes présents et du contrôle stéréochimique.

14.7 Synthèse du chapitre

À retenir

Alcoolate : base conjuguée d'un alcool, meilleur nucléophile que l'alcool. Formé par base forte ( $NaH$ , $NaNH X_{2}$ ) ou par réduction ( $Na$ ), pourvu que $p K_{a} (base) > p K_{a} (alcool) \approx 16$ . Nucléophilie : primaire $>$ secondaire $>$ tertiaire (stérique).
Williamson : $R - O X^{-} + R X^{'} - X R - O - R X^{'}$ (SN2). Pour un éther dissymétrique, choisir l'halogénoalcane le moins encombré ; compétition SN2 / E2.
Déshydratation : $R - OH H+, Δ alc e ˋ ne + H X_{2} O$ , mécanisme E1 (alcool tertiaire), régiosélectivité de Zaïtsev (alcène le plus substitué), stéréosélectivité $(E)$ . Réactivité : tertiaire $>$ secondaire $>$ primaire ; compétition substitution/élimination.
Esters sulfoniques (tosylate $- OTs$ , mésylate $- OMs$ ) : convertissent $- OH$ (mauvais groupe partant) en excellent groupe partant, en conditions douces. Réagissent ensuite par SN2 ou E2.
Acétalisation : $R X_{2} C = O + 2 R X^{'} OH R X_{2} C (OR X^{'}) X_{2} + H X_{2} O$ , catalyse acide (APTS), passage par un hémiacétal, réaction renversable ; déplacer l'équilibre par élimination de l'eau (Dean-Stark).
Glucose : hémiacétalisation intramoléculaire ( $OH$ de $C X_{5}$ sur $C X_{1}$ ) $\to$ pyranose (cycle à 6), carbone anomérique, mutarotation par caractère renversable.

<i class="fa-solid fa-dumbbell mr-2" style="color:#2E7559"></i>14.8 Exercices résolus

Exercice 1 : Choisir une base (

⋆

)

Peut-on déprotoner quantitativement l'éthanol ( $p K_{a} \approx 16$ ) par l'ion hydroxyde ( $p K_{a} (H X_{2} O) = 14$ ) ? Par l'hydrure $H X^{-}$ ( $p K_{a} (H X_{2}) \approx 35$ ) ?

Démonstration

Avec $HO X^{-}$ : $p K_{a}$ de la base (14) inférieur à celui de l'alcool (16), la réaction n'est pas favorisée, la déprotonation est partielle. Avec $H X^{-}$ : $35 ≫ 16$ , la réaction est totale ( $C X_{2} H X_{5} OH + NaH C X_{2} H X_{5} O X^{-} Na X^{+} + H X_{2} ↑$ ).

Exercice 2 : Williamson dissymétrique (

⋆ ⋆

)

Proposer une synthèse de l'éthoxybenzène (phénétole) $C X_{6} H X_{5} - O - C X_{2} H X_{5}$ .

Démonstration

On forme d'abord le phénolate $C X_{6} H X_{5} - O X^{-}$ (le phénol, $p K_{a} \approx 10$ , est déprotoné par $HO X^{-}$ ou $NaH$ ), puis on le fait réagir sur l'iodoéthane $C X_{2} H X_{5} - I$ (halogénoalcane primaire, SN2) : $C X_{6} H X_{5} - O X^{-} + C X_{2} H X_{5} - I C X_{6} H X_{5} - O - C X_{2} H X_{5} + I X^{-}$ . On n'utilise pas un halogénure d'aryle (pas de SN2 sur un carbone aromatique).

Exercice 3 : Compétition SN2/E2 (

⋆ ⋆

)

Pourquoi la réaction de l'éthanolate $C X_{2} H X_{5} - O X^{-}$ sur le 2-bromo-2-méthylpropane $(CH X_{3}) X_{3} C - Br$ ne donne-t-elle pas l'éther attendu ?

Démonstration

Le carbone porteur du brome est tertiaire : la SN2 y est bloquée par l'encombrement stérique. L'éthanolate, base, arrache alors un proton en $β$ : l'élimination E2 l'emporte et forme le 2-méthylprop-1-ène ( $(CH X_{3}) X_{2} C = CH X_{2}$ ) au lieu de l'éther. Il faudrait inverser les rôles : $(CH X_{3}) X_{3} C - O X^{-}$ sur $C X_{2} H X_{5} - I$ .

Exercice 4 : Régiosélectivité de Zaïtsev (

⋆ ⋆

)

Quels alcènes obtient-on par déshydratation acido-catalysée du 2-méthylbutan-2-ol ? Lequel est majoritaire ?

Démonstration

L'alcool tertiaire $(CH X_{3}) X_{2} C (OH) - CH X_{2} - CH X_{3}$ peut perdre l'eau puis un proton $β$ de deux côtés : formation du 2-méthylbut-1-ène (double liaison terminale, disubstituée) ou du 2-méthylbut-2-ène (trisubstitué). D'après Zaïtsev, le 2-méthylbut-2-ène, plus substitué et plus stable, est majoritaire.

Exercice 5 : Intérêt du tosylate (

⋆ ⋆

)

On veut convertir le $(R)$ -butan-2-ol en $(S)$ -2-cyanobutane (nitrile) avec inversion propre de configuration. Pourquoi passer par un tosylate ?

Démonstration

Le $- OH$ est un mauvais groupe partant : on le convertit en tosylate $R - OTs$ (chlorure de tosyle, base ; le carbone conserve sa configuration lors de cette étape). Le tosylate, excellent groupe partant, subit ensuite une SN2 propre avec $CN X^{-}$ : $R - OTs + CN X^{-} R - CN + OTs X^{-}$ , avec inversion de Walden. La voie acide (carbocation) donnerait au contraire une racémisation.

Exercice 6 : Bilan de l'acétalisation (

⋆ ⋆

)

Écrire le bilan de l'acétalisation de l'éthanal par l'éthanol, et nommer les intermédiaires. Comment favoriser la formation de l'acétal ?

Démonstration

Bilan : $CH X_{3} CHO + 2 C X_{2} H X_{5} OH CH X_{3} CH (OC X_{2} H X_{5}) X_{2} + H X_{2} O$ . L'intermédiaire est le hémiacétal $CH X_{3} CH (OH) (OC X_{2} H X_{5})$ , formé après addition du premier alcool ; le produit est le diéthylacétal. La réaction étant renversable, on catalyse par l'APTS et on élimine l'eau (Dean-Stark) pour déplacer l'équilibre vers l'acétal.

Exercice 7 : Rôle de la protonation (

⋆ ⋆

)

Pourquoi l'acétalisation nécessite-t-elle une catalyse acide, alors qu'un alcool est un nucléophile faible ?

Démonstration

Un alcool neutre est trop peu nucléophile pour additionner facilement un carbonyle peu activé. La protonation de l'oxygène du carbonyle ( $C = O + H X^{+} C = O X^{+} H$ ) accroît fortement l'électrophilie du carbone (forme limite carbocation), qui devient assez réactif pour être attaqué par l'alcool. L'acide est un catalyseur : régénéré à chaque cycle, il n'apparaît pas dans le bilan.

Exercice 8 : Cyclisation du glucose (

⋆ ⋆ ⋆

)

Expliquer pourquoi le glucose existe majoritairement sous forme cyclique et pourquoi l'on observe deux anomères en équilibre.

Démonstration

Le glucose porte un aldéhyde ( $C X_{1}$ ) et un $- OH$ en $C X_{5}$ : leur hémiacétalisation intramoléculaire forme un cycle à six chaînons (glucopyranose), stable, d'où sa prédominance. L'attaque sur $C X_{1}$ crée un nouveau centre stéréogène (carbone anomérique) : les deux configurations possibles donnent les anomères $α$ et $β$ . Comme l'hémiacétalisation est renversable, le cycle se rouvre en forme aldéhyde puis se referme dans l'autre configuration : les deux anomères s'interconvertissent (mutarotation).

14.9 Exercices d'entraînement

( $⋆$ ) Classer par nucléophilie croissante : méthanol, méthanolate, tert-butanolate.

( $⋆$ ) Écrire l'équation de la réaction du sodium métallique sur le propan-1-ol. Quel gaz se dégage ?

( $⋆$ ) Quel est le meilleur groupe partant : $HO X^{-}$ , $X_{-} X_{2}^{2 -} OTs$ ou $Cl X^{-}$ ? Justifier.

( $⋆ ⋆$ ) Proposer deux découpages de Williamson pour le butyl méthyl éther $C X_{4} H X_{9} - O - CH X_{3}$ et indiquer lequel est préférable.

( $⋆ ⋆$ ) Le propan-1-ol se déshydrate-t-il aussi facilement que le 2-méthylpropan-2-ol ? Justifier par la stabilité des carbocations.

( $⋆ ⋆$ ) Donner les produits de déshydratation du pentan-2-ol et désigner le majoritaire (Zaïtsev).

( $⋆ ⋆$ ) Pourquoi la déshydratation d'un alcool tertiaire suit-elle un mécanisme E1 d'ordre 1 ? Quelle est l'étape cinétiquement déterminante ?

( $⋆ ⋆$ ) Écrire les étapes de la formation d'un tosylate à partir d'un alcool et du chlorure de tosyle, en précisant le rôle de la base.

( $⋆ ⋆$ ) À partir d'un tosylate primaire, proposer deux réactions concurrentes (SN2 et E2) et les conditions favorisant chacune.

( $⋆ ⋆$ ) Écrire le mécanisme limite complet de l'acétalisation de la propanone par le méthanol (protonation, hémiacétal, oxocarbénium, acétal).

( $⋆ ⋆$ ) Expliquer le rôle de l'appareil de Dean-Stark dans le déplacement de l'équilibre d'acétalisation.

( $⋆ ⋆ ⋆$ ) Discuter, dans une synthèse multi-étapes portant à la fois un alcool primaire et une cétone, comment activer sélectivement l'alcool sans toucher au carbonyle : comparer protonation in situ et tosylation.

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Activation de groupes caractéristiques

14.1 Activation nucléophile : formation des alcoolates

14.1.1 Comparer la nucléophilie

14.1.2 Choisir une base pour déprotoner un alcool

Méthode : Choix de la base à l'aide des pKa​

14.2 Synthèse de Williamson des éther-oxydes

Méthode : Mécanisme SN2, en une étape concertée

14.3 Activation électrophile : déshydratation des alcools

Méthode : Mécanisme limite E1 (alcool tertiaire)

14.4 Activation par les esters sulfoniques (tosylates, mésylates)

Méthode : Deux réactivités du tosylate

14.5 Activation électrophile du groupe carbonyle : acétalisation

Méthode : Mécanisme limite de l'acétalisation en milieu acide

14.5.1 Hémiacétalisation du glucose et formes cycliques

14.6 Activation et stratégie de synthèse

Méthode : Raisonner en termes d'activation

14.7 Synthèse du chapitre

<i class="fa-solid fa-dumbbell mr-2" style="color:#2E7559"></i>14.8 Exercices résolus

14.9 Exercices d'entraînement

Méthode : Choix de la base à l'aide des $p K_{a}$