Le fonctionnement du système immunitaire
Cours complet · SVT (terminale), chapitre 10 · terminale, spécialité sciences de la vie et de la Terre
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L'organisme humain est en permanence confronté à un environnement peuplé de micro-organismes (bactéries, virus, champignons, parasites) et exposé à l'apparition de cellules anormales (cellules infectées ou tumorales). Le maintien de l'intégrité de l'organisme repose sur un ensemble coordonné de cellules, de tissus et de molécules constituant le système immunitaire. Celui-ci distingue le « soi » du « non-soi » et déclenche des réactions de défense adaptées à la nature de l'agresseur.
On distingue classiquement deux grands volets, complémentaires et coordonnés : l'immunité innée, immédiate, présente dès la naissance et peu spécifique, et l'immunité adaptative, plus lente à se mettre en place mais hautement spécifique et dotée d'une mémoire. Ce chapitre décrit le fonctionnement de ces deux types d'immunité, leur coopération, le rôle de la mémoire immunitaire dans la vaccination, l'évolution du phénotype immunitaire au cours de la vie, ainsi que les applications thérapeutiques fondées sur les anticorps monoclonaux.
10.1 L'immunité innée
L'immunité innée constitue la première ligne de défense de l'organisme. Elle est présente chez tous les animaux, ne nécessite pas d'apprentissage préalable et intervient en quelques minutes à quelques heures après l'agression. Elle est dite non spécifique car elle reconnaît des motifs moléculaires communs à de larges familles d'agresseurs.
L'immunité innée est un ensemble de mécanismes de défense immédiats, héréditaires et non spécifiques, mis en œuvre dès la naissance. Elle repose sur des barrières naturelles (peau, muqueuses, sécrétions), sur des cellules sentinelles présentes dans les tissus et sur des molécules solubles (médiateurs chimiques). Elle ne nécessite pas de contact préalable avec l'agresseur et ne génère pas de mémoire.
10.1.1 La réaction inflammatoire aiguë
Lorsqu'un agent pathogène franchit les barrières naturelles, par exemple à la faveur d'une plaie, une réaction inflammatoire aiguë se déclenche localement. C'est la manifestation principale et stéréotypée de l'immunité innée.
La réaction inflammatoire aiguë est une réponse immunitaire innée locale et rapide à une agression (infection, lésion). Elle se caractérise cliniquement par quatre symptômes : la rougeur, la chaleur, le gonflement (œdème) et la douleur. Ces signes traduisent une dilatation des vaisseaux sanguins, une augmentation de leur perméabilité et le recrutement de cellules immunitaires sur le site infecté.
Le déroulement de la réaction inflammatoire peut être décrit en plusieurs étapes coordonnées :
- Détection de l'agresseur par les cellules sentinelles (macrophages, cellules dendritiques, mastocytes) grâce à des récepteurs reconnaissant des motifs microbiens (récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, ou PRR, par exemple les récepteurs de type Toll ou TLR).
- Libération de médiateurs chimiques de l'inflammation (histamine, prostaglandines, cytokines).
- Vasodilatation et augmentation de la perméabilité des capillaires : afflux de plasma et de cellules, à l'origine de la rougeur, de la chaleur et de l'œdème.
- Recrutement et passage des leucocytes (granulocytes, monocytes) du sang vers le tissu infecté (diapédèse).
- Phagocytose des agents pathogènes par les phagocytes.
- Résolution : élimination des débris, réparation tissulaire, ou bien déclenchement de l'immunité adaptative si l'infection persiste.
Les médiateurs chimiques sont des molécules libérées par les cellules immunitaires et les cellules lésées lors de la réaction inflammatoire. Parmi eux :
- l'histamine, qui provoque la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité vasculaire ;
- les prostaglandines, responsables notamment de la douleur et de la fièvre ;
- les cytokines (interleukines, TNF ou facteur de nécrose tumorale), molécules de communication entre cellules immunitaires.
Ces médiateurs sont les cibles privilégiées des médicaments anti-inflammatoires (par exemple les antihistaminiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'aspirine ou l'ibuprofène, qui inhibent la synthèse des prostaglandines).
10.1.2 Les cellules de l'immunité innée
Plusieurs types de cellules, issues de la moelle osseuse rouge, participent à l'immunité innée. Ce sont principalement des phagocytes et des cellules sentinelles.
- Les macrophages : grandes cellules résidant dans les tissus, dérivées des monocytes sanguins. Ce sont de puissants phagocytes et des cellules présentatrices d'antigènes.
- Les granulocytes (ou polynucléaires) : cellules sanguines abondantes, notamment les granulocytes neutrophiles, premiers phagocytes recrutés sur le site de l'infection.
- Les cellules dendritiques : cellules sentinelles présentes dans les tissus en contact avec l'extérieur (peau, muqueuses) ; ce sont les principales cellules présentatrices d'antigènes assurant le lien avec l'immunité adaptative.
- Les mastocytes : cellules tissulaires riches en granules d'histamine, impliquées dans le déclenchement de la réaction inflammatoire.
10.1.3 La phagocytose
La phagocytose est le mécanisme central d'élimination des agents pathogènes par l'immunité innée.
La phagocytose est le processus par lequel une cellule (le phagocyte) ingère et détruit un élément étranger (micro-organisme, débris cellulaire). Elle se déroule en plusieurs étapes :
- Adhésion : le phagocyte reconnaît et se fixe sur l'agent à éliminer.
- Ingestion : la membrane du phagocyte entoure l'élément qui se retrouve enfermé dans une vésicule appelée phagosome.
- Digestion : le phagosome fusionne avec des lysosomes contenant des enzymes ; l'élément est dégradé.
- Rejet : les débris non digérés sont expulsés à l'extérieur de la cellule.
Lors d'une coupure infectée par des bactéries de type Staphylococcus, les granulocytes neutrophiles sont massivement recrutés sur le site. Chacun peut phagocyter plusieurs bactéries successivement. L'accumulation de neutrophiles morts gorgés de bactéries digérées forme le pus, signe visible de l'activité de l'immunité innée.
Lorsque l'immunité innée ne suffit pas à éliminer l'agresseur, elle déclenche et oriente la mise en place de l'immunité adaptative : c'est le rôle clé des cellules présentatrices d'antigènes.
10.2 L'immunité adaptative
L'immunité adaptative est spécifique de l'agent agresseur. Elle met en jeu des cellules spécialisées, les lymphocytes, capables de reconnaître précisément une molécule étrangère appelée antigène. Plus lente à se mettre en place (plusieurs jours lors d'un premier contact), elle est d'une efficacité remarquable et confère une mémoire à l'organisme.
Un antigène est une molécule (souvent une protéine ou un fragment de protéine) reconnue comme étrangère par le système immunitaire et capable de déclencher une réponse immunitaire adaptative. La partie de l'antigène effectivement reconnue par un récepteur immunitaire ou un anticorps est appelée déterminant antigénique (ou épitope).
Les lymphocytes sont les cellules de l'immunité adaptative. Issus de la moelle osseuse rouge, ils se répartissent en :
- lymphocytes B (LB), qui achèvent leur maturation dans la moelle osseuse et sont responsables de l'immunité dite humorale (production d'anticorps) ;
- lymphocytes T (LT), qui achèvent leur maturation dans le thymus et comprennent les LT4 auxiliaires et les LT8 cytotoxiques, responsables notamment de l'immunité dite cellulaire.
Chaque lymphocyte porte à sa surface un récepteur unique, spécifique d'un seul type d'antigène. La diversité immense des récepteurs (de l'ordre de plusieurs centaines de millions) permet de reconnaître la quasi-totalité des antigènes possibles.
10.2.1 Les lymphocytes B et les anticorps
Les lymphocytes B portent à leur surface des récepteurs (BCR) capables de reconnaître directement un antigène circulant. Une fois activés, ils se différencient en plasmocytes, cellules qui sécrètent en grande quantité des anticorps. Un anticorps est une protéine soluble (immunoglobuline) en forme de Y, possédant deux sites de fixation spécifiques d'un même antigène. L'anticorps produit par un lymphocyte B reconnaît exactement le même antigène que le récepteur de ce lymphocyte.
Les anticorps sécrétés dans le sang et la lymphe assurent l'immunité humorale. En se fixant sur les antigènes, ils forment des complexes immuns (assemblage antigènes--anticorps). Cette fixation a plusieurs conséquences :
- neutralisation de l'agent pathogène ou de la toxine, qui ne peut plus se fixer sur ses cellules cibles ;
- agglutination des micro-organismes en amas, facilitant leur élimination ;
- opsonisation : les complexes immuns sont reconnus et phagocytés plus efficacement par les macrophages.
Les anticorps ne détruisent donc pas directement l'agresseur : ils le neutralisent et favorisent son élimination par les phagocytes. Ils sont efficaces contre les agents pathogènes extracellulaires (présents dans les liquides de l'organisme).
10.2.2 Les lymphocytes T : auxiliaires et cytotoxiques
Les lymphocytes T ne reconnaissent pas un antigène libre : ils ne reconnaissent l'antigène que lorsqu'il leur est présenté à la surface d'une autre cellule, par les molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité).
Les lymphocytes T CD4 (ou LT4, ou lymphocytes T auxiliaires) sont les chefs d'orchestre de la réponse adaptative. Une fois activés par une cellule présentatrice d'antigène, ils se différencient en lymphocytes T auxiliaires sécréteurs qui produisent des interleukines. Ces cytokines stimulent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, des lymphocytes T CD8 et des LT4 eux-mêmes. Sans les LT4, ni la réponse humorale ni la réponse cytotoxique ne peuvent se développer pleinement.
Les lymphocytes T CD8 (ou LT8) reconnaissent les antigènes présentés par les cellules infectées (par un virus) ou anormales (cellules cancéreuses). Une fois activés et stimulés par les interleukines des LT4, ils se différencient en lymphocytes T cytotoxiques (LTc). Ces derniers détruisent spécifiquement les cellules cibles en libérant des molécules (perforine, granzymes) qui déclenchent leur mort par apoptose. L'immunité cellulaire assurée par les LTc est efficace contre les agents pathogènes intracellulaires.
Lors d'une infection par le virus de la grippe, certaines cellules de l'organisme sont infectées et présentent à leur surface des fragments de protéines virales (via le CMH de classe I). Les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques reconnaissent ces cellules infectées et les détruisent par apoptose, supprimant ainsi les « usines à virus » avant que de nouveaux virus ne soient libérés.
10.2.3 Sélection clonale, amplification, différenciation et mémoire
La spécificité de la réponse adaptative repose sur un principe fondamental : la sélection clonale.
Avant tout contact avec l'antigène, l'organisme possède une immense diversité de lymphocytes, chacun spécifique d'un antigène donné, mais en très faible quantité (lymphocytes naïfs). Lors d'une infection, seuls les rares lymphocytes dont le récepteur reconnaît l'antigène sont sélectionnés et activés : c'est la sélection clonale. Une fois activés, ces lymphocytes se multiplient intensément par mitoses : c'est l'amplification clonale, qui produit un grand nombre de cellules identiques (un clone) toutes spécifiques du même antigène.
Les lymphocytes sélectionnés et amplifiés se différencient ensuite en deux catégories :
- des cellules effectrices, actives immédiatement : plasmocytes (pour les LB), LT4 auxiliaires sécréteurs (pour les LT4) et LT cytotoxiques (pour les LT8). Ces cellules ont une durée de vie courte ;
- des cellules mémoire, à très longue durée de vie, qui persistent dans l'organisme après la fin de l'infection. Plus nombreuses et plus rapidement mobilisables que les lymphocytes naïfs, elles sont à l'origine de la mémoire immunitaire.
10.3 La coopération cellulaire
Les réponses innée et adaptative, ainsi que les différents acteurs de l'immunité adaptative, ne fonctionnent pas isolément : leur efficacité repose sur une coopération cellulaire étroite, médiée par des contacts directs entre cellules et par des messagers chimiques (cytokines).
La mise en place d'une réponse adaptative complète suit un enchaînement coordonné :
- Une cellule dendritique (immunité innée) phagocyte l'agent pathogène, migre vers un ganglion lymphatique et y présente l'antigène aux lymphocytes T : elle fait le pont entre immunité innée et adaptative.
- Le lymphocyte T CD4 dont le récepteur reconnaît l'antigène présenté est sélectionné et activé. Il prolifère et sécrète des interleukines.
- Ces interleukines stimulent à leur tour la prolifération et la différenciation des lymphocytes B sélectionnés (en plasmocytes producteurs d'anticorps) et des lymphocytes T CD8 sélectionnés (en LT cytotoxiques).
- Les effecteurs (anticorps et LTc) éliminent l'agresseur de façon complémentaire.
Le lymphocyte T CD4 occupe ainsi une position centrale : il est indispensable au déclenchement de l'ensemble de la réponse adaptative.
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) infecte et détruit préférentiellement les lymphocytes T CD4. La diminution progressive du nombre de LT4 désorganise toute la coopération cellulaire : ni les LB ni les LT8 ne peuvent plus être correctement activés. C'est pourquoi, au stade SIDA, l'organisme devient incapable de se défendre et succombe à des infections opportunistes habituellement bénignes. Cet exemple illustre le rôle pivot du LT4 dans la coopération cellulaire.
10.4 Mémoire immunitaire et vaccination
10.4.1 La mémoire immunitaire
La mémoire immunitaire est la capacité du système immunitaire adaptatif à réagir plus rapidement et plus intensément lors d'un second contact avec un antigène déjà rencontré. Elle repose sur la persistance des lymphocytes mémoire générés lors du premier contact.
On distingue deux types de réponses adaptatives :
- la réponse primaire, lors du premier contact avec l'antigène : lente (latence de 5 à 10 jours), de faible intensité et de courte durée ;
- la réponse secondaire, lors d'un contact ultérieur avec le même antigène : rapide (latence de 1 à 3 jours), de forte intensité et durable.
La réponse secondaire est plus efficace car elle mobilise les nombreux lymphocytes mémoire, déjà sélectionnés et rapidement réactivables. Elle élimine souvent l'agent pathogène avant l'apparition des symptômes : l'individu est dit immunisé.
10.4.2 La vaccination
La vaccination est une méthode de prévention qui consiste à provoquer artificiellement une réponse immunitaire primaire et la formation de cellules mémoire, sans déclencher la maladie. Le vaccin contient des antigènes du pathogène sous une forme inoffensive : agent atténué, agent inactivé, fragments antigéniques, anatoxine, ou information génétique codant un antigène (vaccins à ARN messager). Souvent associé à un adjuvant qui stimule l'immunité innée, le vaccin induit une mémoire immunitaire durable. Lors d'un contact ultérieur avec le pathogène réel, l'organisme déclenche une réponse secondaire rapide et efficace.
L'immunité collective (ou immunité de groupe) est la protection indirecte dont bénéficient les individus non immunisés d'une population lorsqu'une proportion suffisante de celle-ci est immunisée, par vaccination ou par infection antérieure. Le pathogène rencontrant très peu d'individus réceptifs, sa transmission s'effondre. Le seuil à atteindre est d'autant plus élevé que la maladie est contagieuse.
Le calendrier vaccinal prévoit des injections de rappel (par exemple contre le tétanos ou la diphtérie). Chaque rappel met en jeu une réponse secondaire qui augmente encore le nombre de lymphocytes mémoire et le taux d'anticorps, prolongeant et renforçant la protection. C'est une application directe des propriétés de la mémoire immunitaire.
10.5 Le phénotype immunitaire au cours de la vie
Le phénotype immunitaire désigne l'ensemble des spécificités immunitaires d'un individu à un instant donné : la nature et la quantité des lymphocytes mémoire et des anticorps qu'il possède. Ce phénotype n'est pas figé : il se construit et se modifie tout au long de la vie au gré des rencontres avec les antigènes.
Le phénotype immunitaire évolue continuellement :
- à la naissance, le nouveau-né dispose d'une immunité innée fonctionnelle et d'une protection passive transitoire grâce aux anticorps maternels (transmis par le placenta puis par l'allaitement) ; son immunité adaptative est encore « vierge » ;
- au cours de la vie, chaque infection et chaque vaccination enrichit le répertoire de lymphocytes mémoire et le panel d'anticorps : le phénotype immunitaire se diversifie ;
- avec le vieillissement (immunosénescence), l'efficacité du système immunitaire diminue, notamment par la réduction de l'activité du thymus et de la production de nouveaux lymphocytes naïfs.
Le phénotype immunitaire d'un individu est ainsi le reflet de son histoire personnelle de contacts antigéniques.
10.6 Utilisation thérapeutique : les anticorps monoclonaux
La connaissance fine du fonctionnement immunitaire a permis de développer des outils thérapeutiques et diagnostiques puissants, en particulier les anticorps monoclonaux.
Un anticorps monoclonal est un anticorps produit en grande quantité par un clone de cellules identiques, toutes issues d'une même cellule mère. Tous ces anticorps sont rigoureusement identiques et dirigés contre un unique déterminant antigénique. Cette spécificité absolue en fait des outils de très grande précision.
Méthode : Principe de production d'anticorps monoclonaux
La production repose sur la technique des hybridomes :
- on immunise un animal (souris) avec l'antigène d'intérêt ;
- on prélève ses lymphocytes B, chacun produisant un anticorps spécifique mais ayant une durée de vie limitée ;
- on fusionne ces lymphocytes B avec des cellules cancéreuses (myélome) immortelles : on obtient des cellules hybrides appelées hybridomes, à la fois productrices d'anticorps et capables de se multiplier indéfiniment ;
- on sélectionne l'hybridome produisant l'anticorps voulu et on le cultive : il fournit en quantité illimitée un anticorps monoclonal unique.
Pour un usage thérapeutique chez l'humain, ces anticorps sont ensuite « humanisés » afin d'éviter leur rejet.
Les anticorps monoclonaux ont de nombreuses applications :
- Diagnostic : tests de grossesse (détection de l'hormone hCG), tests de dépistage rapides (par exemple antigéniques), dosages biologiques.
- Thérapie ciblée des cancers : certains anticorps reconnaissent spécifiquement une molécule présente à la surface des cellules tumorales et bloquent leur prolifération ou les marquent pour destruction.
- Maladies auto-immunes et inflammatoires : des anticorps neutralisent des médiateurs de l'inflammation (par exemple le TNF dans la polyarthrite rhumatoïde).
- Immunothérapie : des anticorps bloquant les « points de contrôle » réactivent les lymphocytes T contre les tumeurs.