Problème — L'acide tartrique, de Biot à Pasteur : le composé méso et le dédoublement d'un racémique

Ce que le problème établit. Deux résultats : une molécule à deux carbones asymétriques peut n'avoir que trois stéréoisomères, dont un composé méso achiral ; et deux énantiomères, que leurs propriétés physiques ne distinguent pas, se séparent en les transformant en diastéréoisomères.

1) Deux carbones asymétriques, quatre combinaisons. C2 et C3 portent chacun $-\mathrm{OH}$, $-\mathrm{H}$, $-\mathrm{COOH}$ et $-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{COOH}$ : deux carbones asymétriques, équivalents par constitution — la molécule se lit de la même façon depuis chaque bout.

Les priorités, identiques sur les deux carbones : O l'emporte, $-\mathrm{OH}$ est $a$, H est $d$ ; parmi les deux carbones, celui du $-\mathrm{COOH}$ porte (O, O, O), celui de $-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{COOH}$ porte (O, C, H) : au deuxième terme, O l'emporte sur C. $$-\mathrm{OH}>-\mathrm{COOH}>-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})\mathrm{COOH}>-\mathrm{H}.$$ A priori, quatre combinaisons : (2R,3R), (2S,3S), (2R,3S) et (2S,3R).

2) Le composé méso.

La conformation éclipsée. On regarde de C2 (en avant) vers C3 (en arrière). Sur C2 : $\mathrm{COOH}$ vers le haut, H en bas à gauche, $\mathrm{OH}$ en bas à droite. Sur C3, chaque liaison derrière la liaison identique de C2 : $\mathrm{COOH}$ derrière $\mathrm{COOH}$, H derrière H, $\mathrm{OH}$ derrière $\mathrm{OH}$. Vérifions que c'est le (2R,3S), par la méthode de l'exercice sur la thréonine. Sur C2, échangeons H et C3 : H passe derrière, C3 en bas à gauche ; $\mathrm{OH}$, $\mathrm{COOH}$, C3 se lisent dans le sens trigonométrique, S, à inverser : C2 est R. Sur C3, échangeons H et C2 : H passe en avant, C2 en bas à gauche ; même lecture, S, à inverser deux fois : C3 est S.

Le plan de symétrie. Chaque substituant de C2 est exactement devant le substituant identique de C3 : le plan perpendiculaire à la liaison $\mathrm{C}{}_2-\mathrm{C}{}_3$, passant par son milieu, échange les deux moitiés. C'est un plan de symétrie.

Le centre de symétrie. Faisons tourner C3 d'un demi-tour : conformation décalée anti, avec sur C3 le $\mathrm{COOH}$ en bas, le $\mathrm{OH}$ en haut à gauche, H en haut à droite. Chaque substituant de C3 est diamétralement opposé, par rapport au milieu de la liaison, au substituant identique de C2 (le $\mathrm{OH}$ avant en bas à droite, le $\mathrm{OH}$ arrière en haut à gauche) : le milieu de la liaison est un centre de symétrie.

La conclusion. Une molécule qui possède un plan ou un centre de symétrie est superposable à son image : le (2R,3S) est achiral, et son image, le (2S,3R), est lui-même. Le nom le dit aussi : numéroter depuis l'autre bout échange les indices, et le (2S,3R) se relit (2R,3S). (2R,3S) et (2S,3R) désignent la même molécule, achirale bien qu'elle possède deux carbones asymétriques : c'est le composé méso. Le (2R,3R), lui, ne possède aucune de ces symétries : dans l'éclipsée où les deux $\mathrm{COOH}$ se cachent, chaque $\mathrm{OH}$ éclipse un H, et aucun plan ni centre n'échange les deux moitiés. Il est chiral, d'énantiomère (2S,3S).

L'acide tartrique a trois stéréoisomères, et non $2^2=4$ : une paire d'énantiomères, (2R,3R) et (2S,3S), et le composé méso, diastéréoisomère de chacun d'eux. Le point délicat : la présence de carbones asymétriques n'est qu'un indice de chiralité ; le critère qui tranche est la non-superposabilité à l'image, qu'un élément de symétrie suffit à exclure.

3) Les propriétés, lues par les relations d'isomérie.

• (2R,3R) et (2S,3S) : énantiomères. Même température de fusion, pouvoirs rotatoires spécifiques opposés, $+12$ et $-12$ : exactement ce que le cours prévoit.
• Méso et (2R,3R), méso et (2S,3S) : diastéréoisomères. Températures de fusion différentes, $165$ contre $170{}^{\circ }\mathrm{C}$, et pouvoirs rotatoires différents, $0$ contre $\pm 12$.
• Deux zéros d'origines différentes. Le méso a un pouvoir rotatoire nul parce que chaque molécule est achirale. L'acide racémique, parce que c'est un mélange équimolaire de deux molécules chirales dont les contributions se compensent. Le polarimètre ne distingue pas l'un de l'autre.
• Le racémique solide. Dans le cristal d'« acide racémique », chaque molécule (R,R) côtoie des molécules (S,S). Or l'interaction d'une molécule avec son énantiomère n'est pas la même qu'avec une molécule identique : l'association (R,R)·(S,S) n'est pas l'image de l'association (R,R)·(R,R). Ce cristal est une phase solide différente, de cohésion propre, d'où $206{}^{\circ }\mathrm{C}$. L'identité des propriétés vaut pour les énantiomères purs ; un solide qui contient les deux n'est pas tenu de la reproduire.

4) Un excès énantiomérique, et sa limite. L'acide (2R,3R) pur, à $0,200\mathrm{g}\mathrm{m}{\mathrm{L}}^{-1}$ dans la cuve de $2,00\mathrm{dm}$, donnerait $${\alpha }_{\text{pur}}=12\times 2,00\times 0,200=+4,8^{\circ }.$$ La loi de Biot étant additive et les pouvoirs rotatoires des deux énantiomères opposés, l'angle d'un mélange vaut $\alpha ={\alpha }_{\text{pur}}(x_{RR}-x_{SS})$, où $x_{RR}$ et $x_{SS}$ sont les fractions massiques des deux énantiomères : $$x_{RR}-x_{SS}=\frac{3,6}{4,8}=0,75,ee=0,75,$$ d'où $x_{RR}=\frac{1+0,75}{2}=0,875$ et $x_{SS}=0,125$. Sous l'hypothèse faite, l'échantillon contient 87,5 % de (2R,3R) et 12,5 % de (2S,3S).

La limite. Le chauffage inverse la configuration de carbones asymétriques ; or inverser un seul des deux centres du (2R,3R) donne le méso, de pouvoir rotatoire nul. Avec une fraction $m$ de méso, $\alpha ={\alpha }_{\text{pur}}(x_{RR}-x_{SS})$ et $x_{RR}+x_{SS}=1-m$ : une mesure, deux inconnues. Par exemple, 75 % de (2R,3R), 25 % de méso et aucun (2S,3S) donnent aussi $+3,6^{\circ }$. Le polarimètre ne distingue pas le méso du racémique. Pour trancher, il faut une mesure sensible aux diastéréoisomères, qui diffèrent par toutes leurs propriétés : séparer le méso par cristallisation ou chromatographie et le peser, mesurer une température de fusion, ou enregistrer un spectre, qui différencie deux diastéréoisomères mais pas deux énantiomères.

5) Le tri de Pasteur (1848). En dessous de 27 °C environ, ce sel cristallise de telle sorte que chaque cristal ne contient qu'un seul énantiomère ; un tel cristal est lui-même un objet chiral, et sa forme le montre. Les deux sortes de cristaux, images l'une de l'autre, correspondent aux deux énantiomères : les trier, c'est séparer les deux énantiomères d'un racémique, un dédoublement, que prouvent les pouvoirs rotatoires égaux et opposés des deux lots. Pasteur en tire que la chiralité appartient aux molécules, puisqu'elle survit à la dissolution du cristal.

Pourquoi exceptionnel ? La plupart des racémiques cristallisent comme l'« acide racémique » de la question 3 : chaque cristal contient les deux énantiomères, et aucun tri n'est possible. La séparation spontanée n'existe que pour une minorité de composés, ici seulement à basse température, et le tri à la pince est impraticable à grande échelle.

6) Le dédoublement par sels diastéréoisomères (1853). La réaction. L'acide cède un proton à la base : chaque énantiomère de l'acide donne un sel, association d'un anion tartrate et d'un cation issu de la base. Le racémique fournit deux sels : (2R,3R)-tartrate·(−)-B et (2S,3S)-tartrate·(−)-B.

Pourquoi diastéréoisomères ? Le miroir inverse toutes les configurations, celles de l'acide et celles de la base : l'image du sel (2R,3R)·(−)-B est le sel (2S,3S)·(+)-B, qu'on n'a pas fabriqué. Les deux sels obtenus diffèrent par la configuration de l'acide, pas par celle de la base : ce sont des stéréoisomères non images l'un de l'autre, des diastéréoisomères. Leurs solubilités diffèrent : par cristallisation fractionnée, l'un cristallise d'abord, et une filtration le sépare de l'autre.

Récupérer les énantiomères. Chaque sel est traité par un acide fort, l'acide chlorhydrique par exemple, qui rend son proton à l'anion tartrate : l'acide tartrique est libéré, d'une seule configuration, et la base, protonée, reste en solution, récupérable. Le polarimètre contrôle chaque lot : $+12$ et $-12$.

Le résultat obtenu — le principe du dédoublement d'un racémique. Deux énantiomères ont les mêmes propriétés physiques et ne se séparent pas par les méthodes ordinaires ; en les associant à un même réactif chiral énantiomériquement pur, on les transforme en deux diastéréoisomères, de propriétés différentes, que l'on sépare par cristallisation, distillation ou chromatographie ; on régénère ensuite chaque énantiomère. Et le premier résultat : une symétrie interne peut réduire le nombre de stéréoisomères sous $2^n$ et donner un composé méso, achiral malgré ses carbones asymétriques — trois stéréoisomères pour l'acide tartrique. La chromatographie sur phase chirale et les enzymes appliquent le même principe.

Ce que le problème installe. La chiralité se juge par la non-superposabilité, qu'un plan ou un centre de symétrie exclut, cherchés sur un Newman bien choisi. Les relations d'isomérie prédisent les propriétés ; un racémique solide est une phase à part ; un pouvoir rotatoire nul a deux origines possibles. Et séparer deux énantiomères, c'est fabriquer des diastéréoisomères.