Synthèse de Williamson : choisir les réactifs pour éviter l'élimination

La stratégie. Deux déconnexions ; pour chacune, l'alcoolate est nucléophile et base forte : la SN2 exige un carbone peu encombré, l'E2 un hydrogène en $\beta$, et elle profite de l'encombrement.

1) Deux déconnexions. On coupe l'une ou l'autre des deux liaisons C–O. Couper la liaison O–$\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_3$ : l'oxygène reste au méthyle, d'où méthanolate + 2-bromo-2-méthylpropane (voie A). Couper la liaison O–$\mathrm{CH}{}_3$ : l'oxygène reste au tertiobutyle, d'où 2-méthylpropan-2-olate + halogénométhane (voie B).

2) Voie A : l'élimination. L'ion méthanolate est une base forte ($\mathrm{p}{K}_a$ du méthanol 15,5). Sur le 2-bromo-2-méthylpropane, le carbone lié au brome est tertiaire : l'attaque dorsale est bloquée, la SN2 n'a pas lieu. En revanche, ce substrat porte neuf hydrogènes en $\beta$, sur trois méthyles : l'E2 est très facile. Trois flèches : d'un doublet de l'oxygène vers un hydrogène d'un méthyle ; de la liaison C–H vers la liaison C–C ; de la liaison C–Br vers le brome. Produits : le 2-méthylpropène $\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$, le méthanol et l'ion bromure. C'est le produit majoritaire : base forte, concentrée, substrat tertiaire — toutes les conditions de l'élimination. La SN1 n'est pas une issue : l'ionisation lente ne rivalise pas avec une E2 rapide en présence d'une base forte concentrée. La voie A donne un gaz, pas un éther.

3) Voie B : la substitution. L'iodométhane n'a qu'un seul carbone : il n'existe aucun carbone en $\beta$, donc aucun hydrogène en $\beta$ — l'élimination est impossible. Le carbone est le moins encombré qui soit et l'iode un excellent groupe partant : SN2. Deux flèches : d'un doublet de l'oxygène vers le carbone, de la liaison C–I vers l'iode. Loi de vitesse : $v=k[\mathrm{CH}{}_3\mathrm{I}][(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{CO}{}^{-}]$, ordre 2. L'alcoolate est encombré, mais c'est le carbone attaqué qui doit être dégagé, pas le nucléophile : l'oxygène, à l'extrémité, reste accessible.

4) Le 2-éthoxypropane.

• Voie C : éthanolate + 2-bromopropane (halogène sur le carbone secondaire). La SN2 est possible mais ralentie, et l'éthanolate, base forte, arrache aussi un hydrogène $\beta$ (six disponibles) : le propène est un produit indésirable abondant.
• Voie D : propan-2-olate + bromoéthane (halogène sur le carbone primaire). La SN2 est rapide ; l'E2 n'est possible que vers le carbone du méthyle (trois hydrogènes $\beta$), donnant de l'éthène, minoritaire.

On choisit la voie D. Dans les deux cas, l'élimination est favorisée par une température élevée (le cours l'énonce ; on peut le rapprocher du fait que l'élimination forme plus d'entités qu'elle n'en consomme, trois pour deux, alors que la substitution en forme autant) : on travaille à température modérée pour limiter l'alcène.

5) La règle. Dans une synthèse de Williamson, l'halogène est placé sur le carbone le moins encombré (méthyle ou primaire), l'oxygène sur le fragment le plus encombré. Un halogénoalcane tertiaire est à proscrire, un secondaire à éviter. (À titre culturel : l'industrie prépare le MTBE par un tout autre chemin, l'addition du méthanol sur le 2-méthylpropène en catalyse acide, qui ne relève pas de ce chapitre.)

Point délicat. Les deux voies ont le même bilan formel ; seul le mécanisme dit laquelle fonctionne. Une rétro-analyse qui ne vérifie pas la faisabilité mécanistique de chaque étape n'est pas une stratégie de synthèse.

Ce que l'exercice installe. Interpréter la formation de produits indésirables par la compétition entre substitution et élimination, et en tirer un choix de réactifs : la première décision d'une stratégie de synthèse.