Synthèse magnésienne : quelle liaison couper ?

La stratégie. La rétro-analyse : dans l'alcool cible, repérer le carbone qui porte le groupe hydroxyle ; chaque liaison C–C de ce carbone est une déconnexion possible ; le fragment détaché vient du magnésien, le reste (avec l'oxygène, sous forme de $\mathrm{C}=\mathrm{O}$) vient du composé carbonylé. Puis vérifier que chaque réactif est compatible avec un organomagnésien.

1) Trois composés carbonylés, trois classes. Le carbone fonctionnel du produit porte les deux substituants du carbonyle plus le groupe du magnésien. (a) Méthanal, deux H : le produit, $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}$ (éthanol), porte un seul substituant carboné, alcool primaire. (b) Propanal, un H et un éthyle : $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_3$, le butan-2-ol, alcool secondaire. (c) Propanone, deux méthyles : $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}-\mathrm{OH}$, le 2-méthylpropan-2-ol, alcool tertiaire. Règle : méthanal $\to$ primaire, aldéhyde $\to$ secondaire, cétone $\to$ tertiaire, parce que le magnésien ajoute exactement un substituant carboné.

2) Le pentan-2-ol, deux voies. Le carbone fonctionnel (C2) est lié au méthyle (C1) et au propyle (C3–C5).

• Couper C1–C2 : bromure de méthylmagnésium + butanal $\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CHO}$.
• Couper C2–C3 : bromure de propylmagnésium (préparé à partir du 1-bromopropane) + éthanal $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CHO}$.

Conditions : éther anhydre, verrerie sèche, addition lente du carbonylé, puis hydrolyse acide douce. Le carbonyle étant plan, ses deux faces sont attaquées également : le pentan-2-ol est racémique.

3) Le 2-méthylhexan-2-ol. Le carbone fonctionnel porte trois liaisons C–C : deux vers des méthyles, une vers le butyle. Couper l'une des deux liaisons C–méthyle donne la même synthèse, par symétrie : bromure de méthylmagnésium + hexan-2-one $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_3$. Couper la liaison C–butyle donne bromure de butylmagnésium + propanone. Trois liaisons, deux synthèses distinctes. On choisit ensuite selon la disponibilité des réactifs.

4) Le 2-phényléthanol. Alcool primaire : le carbone fonctionnel porte deux H et un seul substituant carboné, le benzyle $\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5-\mathrm{CH}{}_2$. Une seule déconnexion : bromure de benzylmagnésium (à partir du bromure de benzyle $\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{Br}$) + méthanal, puis hydrolyse. L'addition sur le méthanal allonge la chaîne d'un carbone et donne toujours un alcool primaire.

5) Un acide carboxylique par le dioxyde de carbone. On prépare le chlorure de tertiobutylmagnésium $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}-\mathrm{MgCl}$ (éther anhydre), on y fait barboter du dioxyde de carbone sec : le carbone nucléophile attaque le carbone, électrophile, du dioxyde de carbone ; on obtient le carboxylate $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}-\mathrm{COO}{}^{-}\mathrm{MgCl}{}^{+}$, que l'hydrolyse acide protone en acide 2,2-diméthylpropanoïque. La voie par l'ion cyanure échouerait dès la substitution : sur un carbone tertiaire, la SN2 est impossible, et l'ion cyanure, base, provoquerait une élimination vers le 2-méthylpropène. Le magnésien n'exige aucune substitution : c'est le métal qui s'insère dans la liaison C–Cl.

6) Un hydrogène trop acide. Le magnésien se comporte comme la base conjuguée d'un alcane ($\mathrm{p}{K}_a$ de l'ordre de 50) ; le groupe hydroxyle a un $\mathrm{p}{K}_a$ de 16 à 18. La réaction acide-base $\mathrm{R}-\mathrm{MgBr}+{\mathrm{R}}^{\prime }-\mathrm{OH}⟶\mathrm{R}-\mathrm{H}+{\mathrm{R}}^{\prime }-\mathrm{O}-\mathrm{MgBr}$ a donc une constante de l'ordre de $10^{50-17}=10^{33}$ : elle est totale et instantanée. À peine formé, le magnésien arrache le proton d'un groupe hydroxyle et se détruit. Un organomagnésien est incompatible avec tout hydrogène acide dans la même molécule (OH, NH, COOH) ; on verra plus tard comment masquer temporairement un tel groupe.

Point délicat. Une déconnexion n'est une synthèse que si les deux réactifs existent et sont compatibles avec le magnésien : un composé carbonylé porteur d'un groupe OH, ou un halogénure porteur d'un groupe carbonyle, ne conviennent pas.

Ce que l'exercice installe. Prévoir les réactifs d'une synthèse magnésienne d'un alcool ou d'un acide carboxylique par rétro-analyse, compter les voies distinctes, et vérifier la compatibilité avec le caractère basique du magnésien — capacité exigible, et première forme de la stratégie de synthèse.