chimie organique 2 (PC) · Chapitre 1 · Exercice de TD

L'aspartame : un dipeptide, trois groupes à maîtriser

Conversion de groupes caractéristiques · F. Protection des groupes caractéristiques · niveau 3 (difficile)

Énoncé

L'aspartame ( $C X_{14} H X_{18} N X_{2} O X_{5}$ ), édulcorant environ deux cents fois plus sucré que le saccharose, est l'ester méthylique d'un dipeptide. Sa formule, représentée ci-dessous, enchaîne de gauche à droite : un groupe carboxyle libre, un $CH X_{2}$ , un carbone portant un groupe amino libre, une liaison amide $- CO - NH X^{-}$ , un carbone portant un groupe benzyle, et un ester méthylique.

On le prépare à partir de deux unités. La première est l'acide aspartique, qui porte deux groupes carboxyle (l'un sur le carbone porteur de l'azote, dit carboxyle α, l'autre au bout de sa chaîne latérale) et un groupe amino :

La seconde est l'ester méthylique de la phénylalanine, dont seul le groupe amino est libre :

Banque fournie (extrait) :

carbamate Z sur l'azote, $R - NH - CO - O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : pose Z-Cl, base ; retrait $H X_{2}$ , Pd, qui donne $R - NH X_{2} + CO X_{2} + C X_{6} H X_{5} CH X_{3}$ ;
ester benzylique, $R - CO - O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : pose $C X_{6} H X_{5} CH X_{2} OH$ , $H X^{+}$ ; retrait $H X_{2}$ , Pd, qui donne $R - CO X_{2} H + C X_{6} H X_{5} CH X_{3}$ ;
ester méthylique, $R - CO - O - CH X_{3}$ : pose $CH X_{3} OH$ , $H X^{+}$ ; retrait par saponification, puis $H X_{3} O X^{+}$ ;
couplage par le DCC, à $20^{\circ} C$ : $R - CO X_{2} H + R X_{1} X_{2}^{21} NH X_{2} + DCC R - CO - NH - R X^{1} + DCU$ (DCU : dicyclohexylurée, insoluble).

Masses molaires ( $g mo l^{- 1}$ ) : acide aspartique $133, 10$ ; ester méthylique de la phénylalanine $179, 22$ ; aspartame $294, 31$ ; DCC $C X_{13} H X_{22} N X_{2}$ $206, 33$ ; DCU $C X_{13} H X_{24} N X_{2} O$ $224, 35$ .

1) Sur la formule de l'aspartame, repérer la liaison peptidique, l'ester méthylique, la chaîne latérale de chacune des deux unités, et les groupes restés libres.

2) On mélange les deux unités avec un équivalent de DCC, sans aucune protection. Énumérer les produits de couplage possibles. On précise que l'isomère formé par le carboxyle de la chaîne latérale de l'acide aspartique, dit « β », n'a pas de goût sucré (il est amer).

3) Choisir dans la banque une protection de l'azote et une protection du carboxyle de chaîne latérale de l'acide aspartique telles qu'une seule opération finale les retire toutes les deux sans toucher à l'ester méthylique. Écrire la formule de l'acide aspartique ainsi protégé et calculer sa masse molaire.

4) Écrire le bilan du couplage par le DCC. Pour $10, 0 mmol$ de chaque réactif, calculer les masses d'acide aspartique protégé, d'ester de phénylalanine et de DCC à engager, ainsi que la masse de DCU formée. Comment sépare-t-on la DCU ?

5) Écrire le bilan de la déprotection finale. Quel volume de dihydrogène (à $25^{\circ} C$ , $1 bar$ ) est consommé au minimum pour $10, 0 mmol$ ? On obtient $2, 47 g$ d'aspartame : calculer le rendement de la séquence couplage-déprotection.

6) Cas limite. Pourquoi ne pourrait-on pas protéger la chaîne latérale de l'acide aspartique en ester méthylique, puis la libérer en fin de synthèse ?

Corrigé

La stratégie. On veut former une seule liaison amide entre deux molécules qui portent, à elles deux, trois groupes carboxyle (dont un déjà estérifié) et deux groupes amino. On recense d'abord tout ce qui peut réagir, puis on masque tout sauf les deux partenaires voulus, en choisissant des protections qui partiront ensemble à la fin et épargneront l'ester qu'on veut garder.

1) Lecture de la formule. La liaison peptidique est l'amide $- CO - NH X^{-}$ central, entre le carboxyle α de l'unité de gauche et l'azote de l'unité de droite. L'ester méthylique $- CO - OCH X_{3}$ termine la molécule à droite : c'est l'extrémité carboxyle de la seconde unité, protégée, et elle le reste dans le produit commercial. Chaînes latérales : $- CH X_{2} - CO X_{2} H$ pour l'unité de gauche (acide aspartique), $- CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ (benzyle) pour l'unité de droite (phénylalanine). Groupes libres : le groupe amino de gauche (extrémité amino du dipeptide) et le carboxyle de la chaîne latérale.

2) Sans protection, un mélange. Le DCC active indifféremment tous les carboxyles libres ; toutes les amines libres peuvent les attaquer.

Carboxyle α de l'acide aspartique + amine de l'ester de phénylalanine : l'aspartame (produit voulu).
Carboxyle de la chaîne latérale + même amine : l'isomère β, amer.
Carboxyle (α ou latéral) d'un acide aspartique + amine d'un autre acide aspartique : dipeptides de l'acide aspartique, puis oligomères ; l'acide aspartique, bifonctionnel, se condense sur lui-même.
L'ester de phénylalanine, lui, n'a pas de carboxyle libre : il ne peut jouer que le rôle de l'amine.

Le rendement en aspartame serait faible, et sa séparation de l'isomère β (même formule brute) difficile. Il faut donc bloquer l'amine de l'acide aspartique (pour qu'il ne soit qu'électrophile) et son carboxyle de chaîne latérale (pour que seul le carboxyle α soit activé).

3) Deux protections qui partent ensemble. Dans la banque, le carbamate Z sur l'azote et l'ester benzylique sur le carboxyle latéral se retirent tous deux par hydrogénolyse ( $H X_{2}$ , Pd) : ils ne sont pas orthogonaux, et c'est précisément ce qu'on cherche, un retrait simultané. L'hydrogénolyse se fait à température ambiante, en milieu neutre : elle ne touche ni la liaison amide ni l'ester méthylique. L'acide aspartique protégé, le carboxyle α restant libre, est représenté ci-dessous : à gauche le carbamate Z sur l'azote, en bas la chaîne latérale terminée par l'ester benzylique, à droite le carboxyle α libre.

Formule brute : $C X_{4} H X_{7} NO X_{4}$ (acide aspartique) $- 2 H$ $+ C X_{8} H X_{7} O X_{2}$ (Z) $+ C X_{7} H X_{7}$ (benzyle) $= C X_{19} H X_{19} NO X_{6}$ , d'où $M = 357, 36 g mo l^{- 1}$ .

4) Le couplage.

$C X_{19} H X_{19} NO X_{6} + C X_{10} H X_{13} NO X_{2} + C X_{13} H X_{22} N X_{2} C X_{29} H X_{30} N X_{2} O X_{7} + C X_{13} H X_{24} N X_{2} O$

(bilan vérifié atome par atome : C 42, H 54, N 4, O 8 de chaque côté), où $C X_{29} H X_{30} N X_{2} O X_{7}$ ( $518, 57 g mo l^{- 1}$ ) est le dipeptide protégé : Z sur l'azote, ester benzylique sur la chaîne latérale, ester méthylique au bout. Le DCC « absorbe » une molécule d'eau : formellement, le couplage d'un acide et d'une amine libère $H X_{2} O$ , et c'est la DCU qui la reçoit. Pour $10, 0 mmol$ :

$m_{Asp prot e ˊ g e ˊ} = 0, 0100 \times 357, 36 = 3, 57 g; m_{ester de Phe} = 0, 0100 \times 179, 22 = 1, 79 g;$

$m_{DCC} = 0, 0100 \times 206, 33 = 2, 06 g; m_{DCU} = 0, 0100 \times 224, 35 = 2, 24 g .$

La DCU, insoluble dans les solvants usuels du couplage, précipite : on l'élimine par filtration. C'est un sous-produit stœchiométrique encombrant, prix d'un couplage doux, à température ambiante, qui préserve les centres stéréogènes.

5) La déprotection finale. L'hydrogénolyse coupe le carbamate Z (l'acide carbamique formé, $R - NH - CO X_{2} H$ , perd spontanément $CO X_{2}$ ) et l'ester benzylique ; chaque groupe benzyle part en toluène et consomme une molécule de dihydrogène :

$C X_{29} H X_{30} N X_{2} O X_{7} + 2 H X_{2} C X_{14} H X_{18} N X_{2} O X_{5} + 2 C X_{6} H X_{5} CH X_{3} + CO X_{2}$

(bilan vérifié : C 29, H 34, N 2, O 7 de chaque côté). Pour $10, 0 mmol$ , il faut au moins $20, 0 mmol$ de dihydrogène, soit $V = 0, 0200 \times 24, 79 = 0, 496 L$ , un demi-litre environ ; on travaille sous léger excès. Les sous-produits, toluène et dioxyde de carbone, sont volatils : l'aspartame reste seul après filtration du catalyseur et évaporation. Masse théorique : $0, 0100 \times 294, 31 = 2, 943 g$ ; rendement

$η = \frac{2 , 47}{2 , 943} = 0, 839,$

soit 84 % sur les deux étapes.

6) Cas limite. Une chaîne latérale protégée en ester méthylique ne se libérerait que par saponification. Or la saponification n'a aucun moyen de distinguer cet ester méthylique de celui qu'on veut conserver à l'autre bout de la molécule : les deux seraient coupés, et l'on obtiendrait le dipeptide sans son ester méthylique, qui n'est pas l'aspartame. Une protection doit se retirer dans des conditions qui épargnent tout ce qu'on veut garder.

Ce que l'exercice installe. Former une liaison amide entre deux unités bifonctionnelles demande de recenser tous les couplages possibles, puis de protéger tout le reste et d'activer un seul carboxyle. Deux protections non orthogonales, retirées ensemble par hydrogénolyse, raccourcissent la synthèse ; la condition décisive est que leur retrait épargne ce qu'on veut garder (ici l'ester méthylique). L'agent de couplage se lit dans une banque : bilan, sous-produit, séparation.

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