L'échelle chiffrée des dérivés d'acides

La stratégie. Deux étapes, deux facteurs. L'addition du nucléophile est d'autant plus facile que le carbone est électrophile, ce que diminue la donation du doublet de $\mathrm{Z}$ ; l'élimination est d'autant plus facile que $\mathrm{Z}{}^{-}$ est stable, c'est-à-dire que $\mathrm{ZH}$ est un acide fort. On lit le premier facteur sur l'infrarouge, le second sur les $\mathrm{p}{K}_a$, et on vérifie qu'ils s'accordent avec les vitesses.

1) Mécanisme général. Le carbone du carbonyle porte une charge partielle positive : il est lié à l'oxygène, très électronégatif, et à $\mathrm{Z}$, lui aussi électronégatif. Le nucléophile y forme une liaison pendant que le doublet $\pi$ bascule sur l'oxygène : on obtient un intermédiaire tétraédrique chargé négativement.

Dans la seconde étape, le doublet de l'oxygène chargé reforme la double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ et la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{Z}$ se rompt, ses électrons partant avec $\mathrm{Z}{}^{-}$. Le bilan est une substitution : $\mathrm{Z}$ est remplacé par $\mathrm{Nu}$.

2) Le nucléofuge. Un groupe partant est d'autant meilleur que la base $\mathrm{Z}{}^{-}$ est faible, donc que $\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{ZH})$ est bas. Les quatre valeurs, $-7$, $4,8$, $16$ et $38$, se rangent exactement dans l'ordre des vitesses d'hydrolyse : $\mathrm{Cl}{}^{-}$ est une base négligeable, l'ion éthanoate une base faible, l'ion éthanolate une base forte, l'ion amidure $\mathrm{NH}{}_2{}^{-}$ une base extrêmement forte. Les écarts successifs valent environ $12$, $11$ et $22$ unités de $\mathrm{p}{K}_a$ : chaque marche de l'échelle sépare des groupes partants dont les basicités diffèrent de plus de dix ordres de grandeur. La dernière marche est la plus haute : c'est elle qui rend l'amide si inerte.

3) La donation, lue sur l'infrarouge. Le doublet non liant de $\mathrm{Z}$ peut se délocaliser vers le carbonyle : dans la forme mésomère $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{C}(-\mathrm{O}{}^{-})=\mathrm{Z}{}^{+}$, la liaison carbone-oxygène est simple. Plus cette forme pèse, plus la liaison $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ réelle perd de son caractère double, plus elle est faible, et plus sa fréquence de vibration est basse. Le chlore donne très peu (ses doublets sont dans des orbitales $3p$, trop grandes pour bien recouvrir l'orbitale $2p$ du carbone, et il est électronégatif) : $\tilde{\nu }=1800\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$, carbonyle presque « pur ». L'azote, peu électronégatif, donne beaucoup : $\tilde{\nu }=1670\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$, le carbonyle de l'amide a un fort caractère de liaison simple. L'ester ($1740$) et l'anhydride (moyenne $1790$, son oxygène central partageant son doublet entre deux carbonyles) s'intercalent. La donation remplit aussi en partie la lacune du carbone : plus elle est forte, moins le carbone est électrophile. Les deux effets vont donc dans le même sens : le chlorure cumule le meilleur nucléofuge et le carbone le plus électrophile, l'amide le pire nucléofuge et le carbone le moins électrophile. L'échelle de réactivité est

$$\text{chlorure d’acyle}>\text{anhydride}>\text{ester}>\text{amide},$$

et les ordres de grandeur des temps d'hydrolyse (secondes, minutes à heures, années, siècles) la traduisent directement.

4) Descendre ou remonter. Une substitution nucléophile acylique remplace $\mathrm{Z}$ par $\mathrm{Nu}$ ; elle est favorable quand $\mathrm{Nu}$ donne un dérivé moins réactif que celui de départ, c'est-à-dire quand on descend l'échelle (le meilleur nucléofuge s'en va, le moins bon reste).

a. Chlorure $\to$ ester : on descend, la réaction est rapide et totale à température ambiante (avec une base pour capter $\mathrm{HCl}$).

b. Ester $\to$ amide : on descend, la réaction est possible (l'ammoniac déplace l'éthanol), mais lente : l'ester n'est pas très électrophile et l'éthanolate n'est qu'un nucléofuge moyen ; on chauffe, avec un excès d'ammoniac.

c. Amide $\to$ ester : on remonterait l'échelle ; l'éthanol, nucléophile faible, ne déplace pas $\mathrm{NH}{}_2{}^{-}$, nucléofuge exécrable : réaction impossible directement.

d. Ester $\to$ chlorure : on remonterait de deux marches ; aucun ion chlorure ne déplace un éthanolate. Il faut d'abord hydrolyser l'ester en acide (on descend vers l'acide ou le carboxylate), puis activer l'acide par le chlorure de thionyle, qui transforme $\mathrm{OH}$ en $\mathrm{Cl}$ par une autre voie que la substitution acylique simple.

5) L'acide, un dérivé qu'il faut activer. Deux obstacles. D'abord, l'acide éthanoïque ($\mathrm{p}{K}_a=4,8$) est déprotoné par toute base plus forte que l'ion éthanoate : avec l'ion hydroxyde, $K=10^{14-4,8}=10^{9,2}$ ; avec une amine (ion ammonium de $\mathrm{p}{K}_a\approx 10$ à $11$), $K\approx 10^5$ à $10^6$. Le carboxylate formé porte une charge négative délocalisée sur ses deux oxygènes : il repousse les nucléophiles et son carbone n'est plus électrophile. Ensuite, même sans déprotonation, le groupe partant serait $\mathrm{HO}{}^{-}$, base forte ($\mathrm{p}{K}_a=14$), nucléofuge médiocre. On active donc de deux façons : ex situ, en remplaçant $\mathrm{OH}$ par un meilleur groupe partant (chlorure d'acyle par $\mathrm{SOCl}{}_2$, anhydride) ; in situ, en milieu acide, par protonation du carbonyle, qui rend le carbone plus électrophile et transforme le groupe partant en eau, excellent nucléofuge : c'est l'estérification de Fischer.

6) Cas limite : le carboxylate. L'ion éthanoate est en dessous de l'amide : son groupe partant serait l'ion oxyde $\mathrm{O}{}^{2-}$, base inimaginablement forte, et sa charge négative, délocalisée sur les deux oxygènes, ôte au carbone toute électrophilie. C'est pourquoi la saponification d'un ester, qui aboutit au carboxylate, est totale : la réaction inverse est impossible.

Ce que l'exercice installe. La réactivité d'un dérivé d'acide se lit sur deux effets concordants : l'aptitude nucléofuge de $\mathrm{Z}{}^{-}$ ($\mathrm{p}{K}_a$ de $\mathrm{ZH}$ bas = bon nucléofuge) et la donation du doublet de $\mathrm{Z}$ (forte donation = carbonyle moins électrophile, $\tilde{\nu }(\mathrm{C}=\mathrm{O})$ plus bas). On descend l'échelle spontanément ; pour la remonter, il faut passer par l'acide et l'activer (chlorure, anhydride, ou protonation in situ). Le carboxylate est au plus bas : c'est la clé de la saponification totale.