chimie organique 2 (PC) · Chapitre 1 · Exercice de TD

L'ocytocine : lire la structure primaire d'une hormone

Conversion de groupes caractéristiques · G. Vers les polymères : polycondensation · niveau 2

Énoncé

L'ocytocine, hormone qui déclenche les contractions de l'utérus lors de l'accouchement, a pour formule brute $C X_{43} H X_{66} N X_{12} O X_{12} S X_{2}$ . C'est un enchaînement de neuf unités d'acides α-aminés, chacune de la forme $- NH - CH (R) - CO X^{-}$ , numérotées de 1 à 9 à partir de l'extrémité qui porte un groupe amino libre $H X_{2} N X^{-}$ . L'autre extrémité, celle de l'unité 9, ne se termine pas par un groupe carboxyle mais par un groupe $- CO - NH X_{2}$ . Le tableau donne la chaîne latérale $R$ de chaque unité, la formule et la masse molaire de l'acide α-aminé libre correspondant, $H X_{2} N - CH (R) - CO X_{2} H$ .

Les unités 1 et 6 portent chacune une chaîne $- CH X_{2} - S X^{-}$ , et leurs deux atomes de soufre sont liés entre eux par une liaison $S - S$ (pont disulfure). Dans l'unité 7, une chaîne $- CH X_{2} - CH X_{2} - CH X_{2} X^{-}$ relie le carbone central à l'azote de l'unité : l'azote appartient à un cycle à cinq atomes. Dans l'unité 2, le groupe hydroxyle est en position para du cycle.

unité	chaîne latérale	acide libre	$M$ ( $g mo l^{- 1}$ )
1	$- CH X_{2} - S X^{-}$ (pont)	$C X_{3} H X_{7} NO X_{2} S$	$121, 15$
2	$- CH X_{2} - C X_{6} H X_{4} - OH$	$C X_{9} H X_{11} NO X_{3}$	$181, 19$
3	$- CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{3}$	$C X_{6} H X_{13} NO X_{2}$	$131, 18$
4	$- CH X_{2} - CH X_{2} - CO - NH X_{2}$	$C X_{5} H X_{10} N X_{2} O X_{3}$	$146, 15$
5	$- CH X_{2} - CO - NH X_{2}$	$C X_{4} H X_{8} N X_{2} O X_{3}$	$132, 12$
6	$- CH X_{2} - S X^{-}$ (pont)	$C X_{3} H X_{7} NO X_{2} S$	$121, 15$
7	cycle (azote compris)	$C X_{5} H X_{9} NO X_{2}$	$115, 13$
8	$- CH X_{2} - CH (CH X_{3}) X_{2}$	$C X_{6} H X_{13} NO X_{2}$	$131, 18$
9	$- H$	$C X_{2} H X_{5} NO X_{2}$	$75, 07$

La formule ci-dessous détaille les unités 6, 7 et 8 : de gauche à droite, l'unité 6 et sa chaîne $- CH X_{2} - S X^{-}$ qui part vers le pont disulfure, l'unité 7 dont l'azote est engagé dans un cycle à cinq atomes, puis l'unité 8 et sa chaîne ramifiée.

1) Combien la molécule compte-t-elle de liaisons peptidiques ? Combien d'autres groupes amide, et où sont-ils ? Montrer que le pont disulfure ferme un cycle, et compter le nombre d'atomes de ce cycle.

2) Parmi les chaînes latérales, lesquelles portent : un groupe amide ; un groupe hydroxyle lié à un cycle aromatique ; un atome de soufre ; uniquement des atomes de carbone et d'hydrogène ? Quelle unité n'a pas de chaîne latérale ? Qu'a de particulier la liaison peptidique qui lie les unités 6 et 7 ?

3) Retrouver la masse molaire de l'ocytocine à partir des masses des neuf acides α-aminés libres, en justifiant chaque correction. Données : $M (H X_{2} O) = 18, 02$ ; $M (H X_{2}) = 2, 016$ ; $M (NH X_{2}) - M (OH) = - 0, 984 g mo l^{- 1}$ .

4) Une liaison peptidique est un amide. La représenter avec ses deux formes mésomères, et en déduire pourquoi les protéines sont stables dans l'eau à $37^{\circ} C$ alors qu'on les hydrolyse au laboratoire dans l'acide chlorhydrique à $6 mol L^{- 1}$ , vers $110^{\circ} C$ , pendant une journée.

5) On réalise cette hydrolyse acide totale. Combien de liaisons amide sont coupées ? Combien de molécules d'eau consommées ? Combien d'ions ammonium $NH X_{4} X^{+}$ libérés ? Combien de composés organiques différents obtient-on, sachant que la liaison $S - S$ n'est pas touchée ?

6) Cas limite. Si l'on coupait d'abord le pont disulfure (réduction, qui donne deux groupes $- SH$ ), combien de molécules, et combien de composés différents, l'hydrolyse donnerait-elle ?

Corrigé

La stratégie. On lit une structure primaire comme un polyamide : chaque unité s'accroche à la suivante par une liaison $- CO - NH X^{-}$ , et l'on traite à part ce qui n'est pas dans la chaîne principale (chaînes latérales, extrémités, pont).

1) Liaisons amide et cycle. Neuf unités enchaînées sont reliées par huit liaisons peptidiques (une de moins que d'unités). Il y a en outre trois autres groupes amide : l'extrémité $- CO - NH X_{2}$ de l'unité 9, et les deux chaînes latérales $- CO - NH X_{2}$ des unités 4 et 5. Le pont $S - S$ relie deux points de la même chaîne : il ferme un cycle. On le parcourt en partant du soufre de l'unité 1 : $S$ , $CH X_{2}$ , carbone central et carbonyle de l'unité 1 (3 atomes) ; puis, pour chacune des unités 2, 3, 4 et 5, azote, carbone central et carbonyle ( $4 \times 3 = 12$ atomes) ; puis l'azote, le carbone central et le $CH X_{2}$ de l'unité 6 (3 atomes) et son soufre. Total : $2 + 3 + 12 + 3 = 20$ atomes. L'ocytocine est un cycle de vingt atomes prolongé par une queue de trois unités (7, 8, 9).

2) Les chaînes latérales.

Groupe amide : unités 4 ( $- CH X_{2} - CH X_{2} - CO - NH X_{2}$ ) et 5 ( $- CH X_{2} - CO - NH X_{2}$ ).
Hydroxyle lié à un cycle aromatique (un phénol) : unité 2.
Soufre : unités 1 et 6, réunies par le pont disulfure.
Seulement C et H : unités 3 et 8 (chaînes alkyle ramifiées), ainsi que la chaîne cyclique de l'unité 7.
Pas de chaîne latérale : unité 9 ( $R = H$ ).

L'unité 7 est particulière : son azote appartient au cycle à cinq atomes et porte déjà deux liaisons carbone. Engagé dans la liaison peptidique avec l'unité 6, il n'a plus d'hydrogène : c'est un amide tertiaire, alors que toutes les autres liaisons peptidiques sont des amides secondaires $- CO - NH X^{-}$ . Cet azote ne peut pas être donneur de liaison hydrogène.

3) La masse molaire par les unités. On assemble neuf acides libres :

$Σ = 2 \times 121, 15 + 181, 19 + 131, 18 + 146, 15 + 132, 12 + 115, 13 + 131, 18 + 75, 07 = 1154, 31 g mo l^{- 1} .$

Trois corrections :

chaque liaison peptidique se forme par élimination formelle d'une molécule d'eau : $- 8 \times 18, 02 = - 144, 12$ ;
la liaison $S - S$ se forme à partir de deux groupes $- SH$ en perdant deux atomes d'hydrogène : $- 2, 016$ ;
l'extrémité de l'unité 9 est $- CO - NH X_{2}$ et non $- CO - OH$ : on remplace $OH$ par $NH X_{2}$ , soit $- 0, 984$ .

$M = 1154, 31 - 144, 12 - 2, 016 - 0, 984 = 1007, 19 g mo l^{- 1},$

ce qui est bien la masse molaire de $C X_{43} H X_{66} N X_{12} O X_{12} S X_{2}$ . Le décompte atome par atome confirme la formule brute : la structure primaire et la formule sont cohérentes.

4) La liaison peptidique et sa mésomérie. Le doublet non liant de l'azote se délocalise vers le carbonyle : la forme limite de gauche a une double liaison $C = O$ et une liaison simple $C - N$ ; celle de droite porte une charge négative sur l'oxygène, une charge positive sur l'azote et une double liaison $C = N$ .

Le poids important de la seconde forme a trois conséquences. Le carbone du carbonyle est peu électrophile (sa charge partielle positive est compensée par le doublet de l'azote). Le groupe partant serait un ion amidure, base très forte, donc exécrable nucléofuge. La liaison $C - N$ a un caractère partiellement double : les six atomes ( $C X_{α}$ , C, O, N, H, $C X_{α}$ ) sont coplanaires. L'amide est le moins réactif des dérivés d'acides : dans l'eau neutre à $37^{\circ} C$ , sans enzyme, son hydrolyse est extraordinairement lente (des années à des siècles, en ordre de grandeur), ce qui fait la robustesse des protéines. Pour l'hydrolyser en un temps raisonnable, il faut cumuler une activation par protonation de l'oxygène du carbonyle (acide concentré), une température élevée et une longue durée.

5) L'hydrolyse acide totale. Toutes les liaisons amide sont coupées : $8$ liaisons peptidiques, plus l'amide terminal, plus les deux amides de chaîne latérale, soit 11 liaisons amide, qui consomment 11 molécules d'eau. Chacun des trois groupes $- CO - NH X_{2}$ (extrémité, unités 4 et 5) libère de l'ammoniac, aussitôt protoné en milieu acide : 3 ions ammonium. Les unités 4 et 5 perdent ainsi leur groupe amide de chaîne latérale et deviennent des acides à deux groupes carboxyle. Composés organiques : les unités 1 et 6 restent liées par le pont disulfure et forment une seule molécule (deux unités soudées) ; les unités 2, 3, 4, 5, 7, 8 et 9 sont toutes différentes ; on obtient donc 8 composés organiques différents (8 molécules), tous sous forme d'ions ammonium dans l'acide concentré. Bilan atome par atome, vérifié :

$C X_{43} H X_{66} N X_{12} O X_{12} S X_{2} + 11 H X_{2} O + 3 H X^{+} 8 acides α-amin e ˊ s + 3 NH X_{4} X^{+} .$

6) Cas limite. Le pont coupé, les unités 1 et 6 deviennent deux molécules identiques (même chaîne latérale $- CH X_{2} - SH$ ) : on obtient $9$ molécules d'acides α-aminés, mais toujours 8 composés différents. Compter les molécules ou compter les espèces ne donne pas le même nombre : l'analyse d'une protéine dose les espèces et leurs proportions.

Ce que l'exercice installe. Une structure primaire se lit sans aucun nom : on compte les unités, les liaisons peptidiques (une de moins que d'unités), les amides des extrémités et des chaînes latérales, et l'on classe les chaînes latérales par leur groupe. La masse molaire se reconstruit par les unités, en retirant une eau par liaison formée et en corrigeant les extrémités et les ponts. La mésomérie de l'amide explique la planéité et la robustesse de la liaison peptidique, et donc les conditions dures de son hydrolyse.

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