Le bénorilate : hydrolyser sans tout casser

La stratégie. On lit l'échelle de réactivité sur la molécule : deux esters, dont les groupes partants sont des phénolates (bons nucléofuges), et un amide, en bas de l'échelle. Des conditions douces coupent les esters et épargnent l'amide ; des conditions dures coupent tout. Le milieu fixe enfin la forme acide ou basique des produits.

1) Trois groupes. (i) L'ester de phényle qui relie les deux cycles (liaison $\mathrm{C}(=\mathrm{O})-\mathrm{O}-\mathrm{Ar}$) ; (ii) l'ester de phényle du groupe éthanoyloxy de l'aspirine ($\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CO}-\mathrm{O}-\mathrm{Ar}$) ; (iii) l'amide $\mathrm{Ar}-\mathrm{NH}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3$ du paracétamol. Les deux esters ont pour groupe partant un ion phénolate ($\mathrm{p}{K}_a\approx 10$), meilleur nucléofuge qu'un alcoolate : ils s'hydrolysent facilement, plus facilement qu'un ester d'alkyle. L'amide, dont le groupe partant serait un amidure et dont le carbonyle est fortement enrichi par l'azote, est de loin le plus résistant.

2) La saponification douce. L'ion hydroxyde s'additionne sur le carbone du carbonyle de l'ester ; l'intermédiaire tétraédrique expulse l'ion phénolate ; enfin l'acide carboxylique formé cède son proton. On note $\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{OAr}$ l'ester.

$$\mathrm{R}-\mathrm{COOH}+\mathrm{ArO}{}^{-}\to \mathrm{R}-\mathrm{COO}{}^{-}+\mathrm{ArOH}K=10^{\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{ArOH})-\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{RCOOH})}\approx 10^5$$

Cette dernière étape acido-basique, quasi totale, transforme l'acide en carboxylate, tout en bas de l'échelle de réactivité, qui ne peut plus être attaqué : la saponification est totale. Les deux esters sont coupés ; l'amide résiste. Bilan, à pH modéré (le phénol du paracétamol reste majoritairement sous forme neutre) :

$$\mathrm{C}{}_{17}\mathrm{H}{}_{15}\mathrm{NO}{}_5+2\mathrm{HO}{}^{-}\to \mathrm{C}{}_7\mathrm{H}{}_5\mathrm{O}{}_3{}^{-}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COO}{}^{-}+\mathrm{C}{}_8\mathrm{H}{}_9\mathrm{NO}{}_2$$

(équilibré : $\mathrm{C}$ $17$, $\mathrm{H}$ $17$, $\mathrm{N}$ $1$, $\mathrm{O}$ $7$ de part et d'autre, charge $-2$). Les produits sont l'ion salicylate (le cycle de l'aspirine qui a perdu son groupe acétyle et sa liaison au paracétamol), l'ion éthanoate et le paracétamol. Une acidification vers pH 4 reprotone le salicylate ($\mathrm{p}{K}_a=3,0$ : à pH 4, il reste à 90 % sous forme d'ion, et l'acide salicylique précipite surtout au-dessous de pH 3) ; le paracétamol, neutre, est extrait ou cristallise.

3) L'hydrolyse acide à chaud. Dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux, les trois groupes sont hydrolysés : les esters (hydrolyse acide, réaction inverse de l'estérification de Fischer, déplacée par le grand excès d'eau) et l'amide. Bilan :

$$\mathrm{C}{}_{17}\mathrm{H}{}_{15}\mathrm{NO}{}_5+3\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}+\mathrm{H}{}^{+}\to \mathrm{C}{}_7\mathrm{H}{}_6\mathrm{O}{}_3+2\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COOH}+\mathrm{HO}-\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_4-\mathrm{NH}{}_3{}^{+}$$

(équilibré : $\mathrm{C}$ $17$, $\mathrm{H}$ $22$, $\mathrm{N}$ $1$, $\mathrm{O}$ $8$, charge $+1$). On obtient l'acide salicylique, deux molécules d'acide éthanoïque et l'ion 4-hydroxyanilinium. Le mécanisme de l'hydrolyse acide de l'amide compte cinq actes ; on note $\mathrm{Ar}$ le groupe 4-hydroxyphényle. D'abord, le proton se fixe sur l'oxygène du carbonyle (l'azote, dont le doublet est délocalisé vers le carbonyle, n'est pas le site basique de l'amide) ; puis l'eau s'additionne, par un doublet de son oxygène, sur le carbone devenu très électrophile.

Un transfert de proton, assisté par le solvant, porte ensuite le proton sur l'azote, qui devient un groupe ammonium, bon nucléofuge (il partira sous forme d'amine neutre). Le doublet d'un groupe hydroxyle reforme la double liaison et la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{N}$ se rompt : l'amine s'en va.

Enfin, l'amine libérée, base ($\mathrm{p}{K}_a=5,5$), capte un proton du milieu très acide, et l'acide carboxylique protoné rend le sien :

$$\mathrm{H}{}_2\mathrm{N}-\mathrm{Ar}+\mathrm{H}{}_3\mathrm{O}{}^{+}\to \mathrm{H}{}_3\mathrm{N}{}^{+}-\mathrm{Ar}+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$$

C'est cette dernière étape qui consomme l'acide (un proton par amide, d'où le $\mathrm{H}{}^{+}$ du bilan) et rend l'hydrolyse acide de l'amide totale : l'ion ammonium n'a plus de doublet, il ne peut plus attaquer l'acide carboxylique pour reformer l'amide. En milieu basique, l'hydrolyse d'un amide est possible aussi (l'étape finale est alors la déprotonation de l'acide en carboxylate), mais elle est lente et exige un chauffage prolongé dans la soude concentrée.

4) Quantités. $n(\text{beˊnorilate})=1,00/313,31=3,19\mathrm{mmol}$. Les deux esters consomment chacun un ion hydroxyde : au moins $2\times 3,19=6,38\mathrm{mmol}$ de $\mathrm{HO}{}^{-}$ ($0,255\mathrm{g}$ de soude), davantage en pratique, car le phénol du paracétamol ($\mathrm{p}{K}_a=9,5$) en capte une partie si le milieu est très basique. On récupère au plus $3,19\times 10^{-3}\times 151,16=0,482\mathrm{g}$ de paracétamol.

5) Récupérer le paracétamol intact. On choisit la saponification douce : soude diluée, température modérée, durée limitée. Elle coupe les deux esters, rapides à hydrolyser (groupe partant phénolate), et respecte l'amide, qui exigerait des conditions bien plus dures. L'hydrolyse acide à chaud coupe l'amide et donne le 4-aminophénol, sous forme d'ion anilinium : on aurait perdu le paracétamol. Un chauffage prolongé dans la soude concentrée finirait aussi par hydrolyser l'amide (en ion éthanoate et 4-aminophénol). L'organisme fait la même chose que la soude diluée : des enzymes (estérases) coupent les esters du bénorilate et libèrent le paracétamol et le salicylate, sans toucher à l'amide. Le bénorilate est une « pro-drogue ».

Ce que l'exercice installe. Sur une molécule polyfonctionnelle, l'échelle de réactivité dicte la sélectivité des hydrolyses : des esters (groupe partant phénolate) se saponifient en conditions douces, un amide résiste. La saponification est totale grâce à l'étape acido-basique finale (carboxylate). L'hydrolyse acide d'un amide se fait par protonation de l'oxygène, addition de l'eau, transfert du proton sur l'azote et départ de l'amine, que le milieu protone : l'acide est consommé. Les bilans s'équilibrent en matière et en charge.