chimie organique 2 (PC) · Chapitre 1 · Exercice de TD

Le paracétamol : acétyler l'azote, pas l'oxygène

Conversion de groupes caractéristiques · D. Réactivité des dérivés d'acides carboxyliques · niveau 2

Énoncé

Le paracétamol (N-(4-hydroxyphényl)éthanamide, $C X_{8} H X_{9} NO X_{2}$ , $151, 16 g mo l^{- 1}$ ) est le médicament le plus vendu en France. On le prépare en traitant le 4-aminophénol ( $C X_{6} H X_{7} NO$ , $109, 13 g mo l^{- 1}$ ), un cycle benzénique qui porte un groupe hydroxyle et, en position opposée, un groupe amino, par l'anhydride éthanoïque :

Protocole : dans un erlenmeyer, on introduit $3, 00 g$ de 4-aminophénol et $10 mL$ d'eau, puis $1, 1$ équivalent d'anhydride éthanoïque ( $1, 08 g m L^{- 1}$ ) ; on chauffe dix minutes au bain-marie vers $80^{\circ} C$ , on refroidit dans la glace, on filtre les cristaux, on les recristallise dans l'eau. On obtient $3, 30 g$ de paracétamol sec, dont voici la structure : le même cycle, dont le groupe amino est devenu un groupe $NH - CO - CH X_{3}$ .

Données : $p K_{a}$ de l'ion anilinium du 4-aminophénol $5, 5$ ; du groupe phénol $10, 3$ ; de l'acide éthanoïque $4, 8$ . Le paracétamol est peu soluble dans l'eau froide, beaucoup plus dans l'eau bouillante.

1) Repérer les deux sites nucléophiles du 4-aminophénol. Lequel est le plus nucléophile ? Justifier.

2) Écrire le mécanisme limite de la formation du paracétamol.

3) Pourquoi ne pas utiliser simplement l'acide éthanoïque à température modérée ? Calculer la constante de la réaction qui se produirait.

4) Calculer les quantités engagées, le volume d'anhydride, la masse théorique et le rendement. Pourquoi peut-on travailler dans l'eau, alors que l'anhydride s'y hydrolyse ? Pourquoi un léger excès ?

5) Cas limite. Que risque-t-on avec un large excès d'anhydride et un chauffage prolongé ?

Corrigé

La stratégie. Deux nucléophiles dans la même molécule : on compare leurs doublets. Puis on applique le mécanisme d'addition-élimination sur un dérivé activé, et on vérifie, par les $p K_{a}$ , pourquoi l'acide lui-même ne marcherait pas.

1) Deux sites, un vainqueur. Les deux sites nucléophiles sont l'azote du groupe amino et l'oxygène du groupe hydroxyle, porteurs chacun de doublets non liants. L'azote est plus nucléophile : moins électronégatif que l'oxygène, il retient moins son doublet, qui est plus haut en énergie et plus disponible ; l'oxygène, lui, retient fortement ses doublets. Les $p K_{a}$ disent la même chose côté basicité : l'azote se protone ( $p K_{a} = 5, 5$ ) bien plus volontiers que l'oxygène neutre. L'acylation est donc chimiosélective : elle se fait sur l'azote.

2) Mécanisme. On note $Ar$ le groupe 4-hydroxyphényle. L'azote, par son doublet non liant, s'additionne sur le carbone d'un carbonyle de l'anhydride ; le doublet $π$ bascule sur l'oxygène.

L'oxygène chargé reforme la double liaison $C = O$ et expulse l'ion éthanoate, bon nucléofuge ; un transfert de proton de l'azote vers l'ion éthanoate termine la réaction.

$CH X_{3} - CO - NH X_{2} X^{+} - Ar + CH X_{3} COO X^{-} CH X_{3} - CO - NH - Ar + CH X_{3} COOH$

Bilan : $HOC X_{6} H X_{4} NH X_{2} + (CH X_{3} CO) X_{2} O HOC X_{6} H X_{4} NHCOCH X_{3} + CH X_{3} COOH$ (équilibré). L'amide formé est bien plus bas sur l'échelle de réactivité que l'anhydride : la réaction est totale.

3) Pourquoi pas l'acide éthanoïque. L'acide et l'amine réagissent d'abord en acide et base :

$CH X_{3} COOH + H X_{2} N - Ar CH X_{3} COO X^{-} + H X_{3} N X^{+} - Ar K = 1 0^{5, 5 - 4, 8} = 1 0^{0, 7} = 5, 0.$

La réaction est rapide et notable : l'amine est en partie transformée en ion ammonium, qui n'a plus de doublet et n'est plus nucléophile, et l'acide en ion carboxylate, qui n'est plus électrophile. Même la fraction restée neutre ne réagit pas à température modérée : le groupe partant serait $HO X^{-}$ , mauvais nucléofuge. Il faudrait chauffer vers $150$ à $200^{\circ} C$ pour former l'amide en chassant l'eau : conditions trop dures pour un phénol oxydable. L'anhydride, dérivé activé, contourne les deux obstacles.

4) Quantités et rendement. $n (4-aminoph e ˊ nol) = 3, 00/109, 13 = 27, 5 mmol$ ; anhydride : $1, 1 \times 27, 5 = 30, 2 mmol$ , soit $3, 09 g$ et $3, 09/1, 08 = 2, 86 mL$ . Le 4-aminophénol est limitant ; masse théorique $27, 5 \times 1 0^{- 3} \times 151, 16 = 4, 16 g$ ; rendement $3, 30/4, 16 = 79, 4 %$ . L'anhydride s'hydrolyse lentement dans l'eau à froid (minutes à heures), alors que l'amine, nucléophile bien meilleur que l'eau, l'attaque en quelques minutes : la compétition est gagnée par l'amine. Le léger excès compense la part d'anhydride perdue par hydrolyse. La recristallisation exploite la solubilité du paracétamol, forte à chaud et faible à froid ; les pertes en solution expliquent une bonne part des $20 %$ manquants.

5) Cas limite : l'oxygène aussi. Avec un large excès d'anhydride et un chauffage prolongé, le groupe hydroxyle phénolique, nucléophile faible mais présent, finit par s'acétyler à son tour : on forme l'éthanoate de 4-acétamidophényle (diacétylé), impureté qu'il faudrait hydrolyser sélectivement (l'ester de phényle se coupe bien plus facilement que l'amide). La chimiosélectivité est cinétique : elle tient à la stœchiométrie et à la durée.

Ce que l'exercice installe. Entre deux nucléophiles d'une même molécule, l'azote l'emporte sur l'oxygène (doublet plus disponible) : acylation chimiosélective de l'amine. Un amide se forme par addition-élimination sur un dérivé activé (anhydride), suivie d'un transfert de proton. L'acide lui-même ne convient pas : la réaction acido-basique, rapide, transforme les partenaires en ammonium et carboxylate. La compétition entre l'amine et l'eau pour l'anhydride se gagne par la nucléophilie.

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