chimie organique 2 (PC) · Chapitre 1 · Exercice de TD

Lire une banque de protections : poser, retirer, combiner

Conversion de groupes caractéristiques · F. Protection des groupes caractéristiques · niveau 1 (application)

Énoncé

On fournit la banque de protections suivante (« pose » : réactifs qui installent la protection ; « retrait » : conditions qui la retirent en régénérant le groupe d'origine). TFA désigne l'acide trifluoroéthanoïque $CF X_{3} CO X_{2} H$ , acide fort employé pur ou concentré à température ambiante ; la pipéridine est une amine secondaire, base modérée ; « $H X_{2}$ , Pd » désigne une hydrogénolyse sous dihydrogène en présence de palladium, à température ambiante.

n° 1 — amino, carbamate Boc $R - NH - CO - O - C (CH X_{3}) X_{3}$ : pose $(Boc) X_{2} O$ , base ; retrait TFA (dégage $CO X_{2}$ et du 2-méthylpropène).
n° 2 — amino, carbamate Fmoc : pose Fmoc-Cl, base ; retrait pipéridine.
n° 3 — amino, carbamate Z $R - NH - CO - O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : pose Z-Cl, base ; retrait $H X_{2}$ , Pd (dégage $CO X_{2}$ et du toluène).
n° 4 — carboxyle, ester méthylique $R - CO - O - CH X_{3}$ : pose $CH X_{3} OH$ , $H X^{+}$ ; retrait saponification ( $HO X^{-}$ ), puis $H X_{3} O X^{+}$ .
n° 5 — carboxyle, ester benzylique $R - CO - O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : pose $C X_{6} H X_{5} CH X_{2} OH$ , $H X^{+}$ ; retrait $H X_{2}$ , Pd (dégage du toluène).
n° 6 — carboxyle, ester tert-butylique $R - CO - O - C (CH X_{3}) X_{3}$ : pose 2-méthylpropène, $H X^{+}$ ; retrait TFA.
n° 7 — hydroxyle, éther benzylique $R - O - CH X_{2} - C X_{6} H X_{5}$ : pose $C X_{6} H X_{5} CH X_{2} Br$ , $NaH$ ; retrait $H X_{2}$ , Pd.
n° 8 — hydroxyle, éther tert-butylique $R - O - C (CH X_{3}) X_{3}$ : pose 2-méthylpropène, $H X^{+}$ ; retrait TFA.
n° 9 — carbonyle, acétal : pose diol, $H X^{+}$ ; retrait $H X_{3} O X^{+}$ .

Le carbamate Boc, par exemple, a la structure suivante : un groupe tert-butyle lié à un oxygène, lui-même lié au carbone d'un carbonyle porté par l'azote protégé.

1) Classer les neuf retraits en trois familles : milieu acide, milieu basique, hydrogénolyse. Pour chaque famille, dire quelles protections de la banque résistent à ces conditions.

2) Deux protections sont dites orthogonales si l'on peut retirer l'une sans toucher à l'autre, dans un ordre comme dans l'autre. Les paires suivantes sont-elles orthogonales : (a) Boc et Fmoc ; (b) Fmoc et ester tert-butylique ; (c) Boc et ester tert-butylique ; (d) Z et ester benzylique ; (e) Boc et Z ?

3) On dispose d'un acide α-aminé à chaîne latérale hydroxylée, la sérine, de formule $HO - CH X_{2} - CH (NH X_{2}) - CO X_{2} H$ ( $M = 105, 09 g mo l^{- 1}$ ), représentée ci-dessous : un carbone central porte un groupe amino, un groupe carboxyle et un groupe $CH X_{2} OH$ .

On veut en faire un réactif de couplage : son seul groupe carboxyle doit être activé, puis réagir avec l'amine d'une autre molécule pour former un amide. Pourquoi faut-il protéger le groupe amino et le groupe hydroxyle de la sérine ? Que se passerait-il sans ces protections ?

4) On impose en outre que l'azote puisse être libéré en milieu basique doux après le couplage, sans toucher la protection de l'hydroxyle, et que celle-ci parte en fin de synthèse en milieu acide. Choisir dans la banque les protections de l'azote et de l'hydroxyle. Écrire la formule du réactif protégé et calculer sa masse molaire, sachant qu'un groupe Fmoc remplace un hydrogène de l'azote par $C X_{15} H X_{11} O X_{2}$ .

5) Cas limite. Une molécule porte à la fois un ester méthylique (à conserver) et un groupe Fmoc (à retirer). Pourquoi faut-il, pour retirer le Fmoc, la pipéridine et non une solution de soude ?

Corrigé

La stratégie. Une banque de protections se lit par sa dernière colonne : ce sont les conditions de retrait qui décident de ce qui peut cohabiter. Deux protections sont orthogonales quand leurs retraits appartiennent à deux familles différentes, chacune laissant l'autre intacte.

1) Trois familles de retraits.

Milieu acide (TFA ou $H X_{3} O X^{+}$ ) : Boc (n° 1), ester tert-butylique (n° 6), éther tert-butylique (n° 8), acétal (n° 9). Les groupes tert-butyle partent en milieu acide sous forme d'un carbocation tertiaire, stable, qui donne le 2-méthylpropène. Résistent : Fmoc, Z, esters méthylique et benzylique, éther benzylique.
Milieu basique : Fmoc (n° 2, par la pipéridine) et ester méthylique (n° 4, par saponification, base forte et nucléophile). Résistent : Boc, Z, les groupes tert-butyle (l'ester tert-butylique, très encombré, se saponifie très difficilement), l'éther benzylique, l'acétal.
Hydrogénolyse ( $H X_{2}$ , Pd) : Z (n° 3), ester benzylique (n° 5), éther benzylique (n° 7) : les trois groupes benzyliques. Résistent : Boc, Fmoc, les groupes tert-butyle, l'ester méthylique, l'acétal.

2) Orthogonalité.

(a) Boc et Fmoc : orthogonaux. La pipéridine retire le Fmoc et laisse le Boc ; le TFA retire le Boc et laisse le Fmoc.
(b) Fmoc et ester tert-butylique : orthogonaux (base contre acide). C'est le couple de la synthèse peptidique moderne.
(c) Boc et ester tert-butylique : pas orthogonaux : le TFA retire les deux à la fois. Ce n'est pas un défaut si l'on veut justement tout retirer en une seule étape finale.
(d) Z et ester benzylique : pas orthogonaux : une hydrogénolyse les coupe tous les deux. Même remarque : c'est un avantage si l'on veut un retrait simultané.
(e) Boc et Z : orthogonaux (acide contre hydrogénolyse).

3) Pourquoi protéger. Le carboxyle activé d'une molécule de sérine est un électrophile puissant, qui réagit avec tout nucléophile présent. Or la sérine en porte deux : son groupe amino, très nucléophile, et son groupe hydroxyle, moins nucléophile mais en grand nombre dans le milieu. Sans protection, l'amine d'une molécule attaquerait le carboxyle activé d'une autre : la sérine se condenserait sur elle-même (dipeptides, oligomères), au lieu de réagir avec l'amine voulue ; l'hydroxyle, de même, serait acylé en ester. On obtiendrait un mélange. Protéger l'azote et l'oxygène ne laisse qu'un groupe réactif, le carboxyle, et qu'un partenaire, l'amine qu'on ajoute.

4) Choix dans la banque. L'azote doit se libérer en milieu basique doux : Fmoc (n° 2), retiré par la pipéridine. L'hydroxyle doit résister à la pipéridine et partir en milieu acide : éther tert-butylique (n° 8), stable en milieu basique, retiré par le TFA. Le couple Fmoc / tert-butyle est orthogonal (question 2 b, même raisonnement pour l'éther). L'éther benzylique conviendrait aussi pour résister à la base, mais il se retire par hydrogénolyse, pas en milieu acide : il ne respecte pas la seconde exigence. Le carboxyle, lui, reste libre, puisque c'est lui qu'on activera.

Le réactif protégé porte donc le Fmoc sur l'azote, le groupe tert-butyle sur l'oxygène de la chaîne latérale, et un carboxyle libre :

Formule brute : sérine $C X_{3} H X_{7} NO X_{3}$ , moins un H de l'azote, plus $C X_{15} H X_{11} O X_{2}$ (Fmoc), moins un H de l'oxygène, plus $C X_{4} H X_{9}$ (tert-butyle) : $C X_{22} H X_{25} NO X_{5}$ , soit

$M = 22 \times 12, 011 + 25 \times 1, 008 + 14, 007 + 5 \times 15, 999 = 383, 44 g mo l^{- 1} .$

C'est un réactif commercial de la synthèse peptidique ; sa masse est près de quatre fois celle de la sérine : la protection a un coût en matière, prix de la sélectivité.

5) Cas limite. La soude est une base forte et un nucléophile : elle retirerait bien le Fmoc, mais elle saponifierait aussi l'ester méthylique (n° 4), qu'on veut garder. La pipéridine est une base assez forte pour retirer le Fmoc, mais, amine secondaire encombrée et utilisée brièvement à température ambiante, elle ne saponifie pas l'ester méthylique. Le choix du réactif de retrait fait partie de la stratégie : « milieu basique » ne veut pas dire « n'importe quelle base ».

Ce que l'exercice installe. Une protection se choisit par son retrait, en lisant la banque colonne de droite d'abord : trois familles (acide, base, hydrogénolyse), et deux protections orthogonales appartiennent à deux familles différentes. On protège tout nucléophile qui concurrencerait la réaction voulue ; on laisse libre le seul groupe qu'on veut faire réagir. Deux protections non orthogonales sont utiles quand on veut les retirer ensemble.

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