Pourquoi l'amide est-il le moins réactif des dérivés d'acides ?

Deux arguments convergent. (i) Nucléofuge : le groupe partant serait ${}^{-}\mathrm{N}{\mathrm{R}}_2$, base très forte ($\mathrm{p}{K}_a$ de ${\mathrm{R}}_{2}NH/{\mathrm{R}}_2{\mathrm{N}}^{-}$ voisin de $35$, soit $19$ unités au-dessus de l'éthanolate et $42$ au-dessus du chlorure), donc très mauvais nucléofuge. (ii) Mésomérie : l'azote possède un doublet peu retenu (électronégativité modérée) qu'il délocalise fortement vers le carbonyle : la forme mésomère $\mathrm{R}-\mathrm{C}({\mathrm{O}}^{-})=\stackrel{+}{\mathrm{N}}{\mathrm{R}}_2$ a un poids important. Cette délocalisation stabilise la molécule et diminue la charge $\delta +$ du carbone, le rendant peu électrophile. L'amide est donc le dérivé le plus stable et le moins réactif : c'est aussi pourquoi la liaison peptidique des protéines est robuste.