Problème : la benzocaïne, et ce que vaut un excès d'alcool

La stratégie. Deux questions se superposent : la chimie acido-basique de l'amine, qui consomme l'acide sulfurique et gouverne le traitement, et la thermodynamique de l'estérification, qui fixe le rendement par l'excès d'alcool. On établit $x(n)$ à partir de la constante d'équilibre, puis on confronte la prévision au rendement mesuré.

1) Les quantités, et le rôle double de l'acide sulfurique. $n(\text{acide})=2,00/137,14=14,6\mathrm{mmol}$ ; $n(\text{eˊthanol})=25,0\times 0,789/46,07=0,428\mathrm{mol}$, soit $29,4$ équivalents ; $n(\mathrm{H}{}_2\mathrm{SO}{}_4)=1,0\times 1,83\times 0,98/98,08=18,3\mathrm{mmol}$, soit $1,25$ équivalent.

Le groupe amino est une base ($\mathrm{p}{K}_a=2,4$) : l'acide sulfurique le protone d'abord, totalement, en groupe anilinium $-\mathrm{NH}{}_3{}^{+}$. Un équivalent d'acide est ainsi consommé : il n'en resterait rien pour catalyser l'estérification si l'on n'en mettait qu'une quantité catalytique. Seul l'excès, ici $0,25$ équivalent environ, joue le rôle de catalyseur. Le précipité blanc qui apparaît est le sulfate (hydrogénosulfate) de 4-carboxyanilinium, sel peu soluble dans l'éthanol froid, qui se redissout à chaud et à mesure qu'il réagit. La protonation a un second avantage : l'ion anilinium n'a plus de doublet non liant, il n'est plus nucléophile ; l'amine ne peut donc pas attaquer le carboxyle d'une autre molécule (formation d'amides, de polyamides). L'acide sulfurique protège l'amine.

2) Bilan et mécanisme.

$$\mathrm{H}{}_2\mathrm{N}-\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_4-\mathrm{COOH}+\mathrm{C}{}_2\mathrm{H}{}_5\mathrm{OH}\rightleftharpoons \mathrm{H}{}_2\mathrm{N}-\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_4-\mathrm{COOC}{}_2\mathrm{H}{}_5+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$$

L'espèce estérifiée est en réalité l'acide 4-ammoniobenzoïque, $\mathrm{H}{}_3\mathrm{N}{}^{+}-\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_4-\mathrm{COOH}$ ; le mécanisme est celui de Fischer, en cinq actes renversables : protonation de l'oxygène du carbonyle, addition de l'éthanol sur le carbone, transfert de proton vers un groupe hydroxyle, départ de l'eau avec reformation de la double liaison, déprotonation qui libère l'ester (sous forme d'ion anilinium) et rend le proton. Le groupe $-\mathrm{NH}{}_3{}^{+}$, attracteur, rend le carbonyle un peu plus difficile à protoner mais son carbone plus électrophile : la réaction se fait à reflux en une heure et demie.

3) Le rendement en fonction de l'excès d'alcool. Tableau d'avancement (en moles, pour $1$ mole d'acide) : acide $1-x$, éthanol $n-x$, ester $x$, eau $x$ ; le volume se simplifie, et

$$K=\frac{x^2}{(1-x)(n-x)}⟺(K-1)x^2-K(1+n)x+Kn=0.$$

Avec $K=4$ : $3x^2-4(1+n)x+4n=0$. Des deux racines, une seule est physiquement acceptable ($x<1$, $x<n$) ; c'est la plus petite :

$$x(n)=\frac{2(1+n)-\sqrt{4(1+n{)}^2-12n}}{3}.$$

$n$	$1$	$5$	$10$	$20$	$29,4$ (protocole)
$x(n)$	$0,667$	$0,945$	$0,974$	$0,987$	$0,991$

La courbe monte vite puis s'aplatit : $x$ tend vers 1 sans jamais l'atteindre.

Comportement pour $n$ grand. Quand $n\gg 1$, $x$ est voisin de 1 et $n-x\approx n$ ; la constante s'écrit $x^2\approx K(1-x)n$, avec $x^2\approx 1$ :

$$1-x\approx \frac{1}{Kn}.$$

Pour $n=20$ : $1/80=0,0125$, soit $x\approx 0,9875$ (valeur exacte $0,987$). La fraction d'acide non estérifié est inversement proportionnelle à l'excès d'alcool : doubler l'excès divise par deux ce qui reste à convertir. Le dixième équivalent rapporte $2,9$ points de rendement par rapport au cinquième ; le vingtième n'en rapporte plus que $1,3$ par rapport au dixième. Seule l'élimination d'un produit rend la réaction totale.

4) Le traitement. Le mélange contient la benzocaïne sous forme d'ion anilinium (soluble), l'éthanol, l'acide sulfurique. La dilution dans l'eau et l'ajout de carbonate de sodium neutralisent l'acide sulfurique ; à pH 8, très au-dessus du $\mathrm{p}{K}_a$ de $2,5$, l'ion anilinium est déprotoné : la fraction restée protonée vaut $1/(1+10^{8-2,5})\approx 3\times 10^{-6}$. La benzocaïne neutre, très peu soluble dans l'eau, précipite. L'effervescence est le dioxyde de carbone libéré par l'action de l'acide sur les ions carbonate et hydrogénocarbonate. La soude concentrée est à proscrire : elle saponifierait l'ester qu'on vient de former (réaction totale) ; le carbonate, base modérée, déprotone l'anilinium sans attaquer l'ester à température ambiante. L'acide 4-aminobenzoïque resté, lui, est à pH 8 sous forme de carboxylate soluble : il reste en solution, ce qui purifie le produit.

5) Rendement. Masse théorique : $14,6\times 10^{-3}\times 165,19=2,41\mathrm{g}$ ; rendement $1,85/2,41=76,8\%$, alors que l'équilibre en promettait $99,1\%$. Les pertes ne viennent pas de l'équilibre : elles sont expérimentales (équilibre peut-être pas tout à fait atteint en une heure et demie, benzocaïne restée dissoute dans le mélange eau-éthanol, pertes à la filtration et au lavage).

6) Pas de Dean-Stark. Le Dean-Stark exige un solvant non miscible à l'eau, qui l'entraîne en hétéroazéotrope et s'en sépare par décantation. Ici, le solvant est l'éthanol, réactif lui-même, totalement miscible à l'eau et plus volatil qu'elle : ce qui distille est surtout de l'éthanol (un mélange voisin de l'azéotrope eau-éthanol), qui ne décante pas. On retirerait le réactif en excès au lieu de l'eau. Le levier choisi est donc l'excès d'alcool, peu coûteux, qui sert en même temps de solvant.

7) Infrarouge. La bande très large de $3300$ à $2500\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$, signature du groupe $\mathrm{O}-\mathrm{H}$ d'un acide carboxylique associé par liaisons hydrogène, a disparu ; les deux bandes fines vers $3400\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$ (élongations symétrique et antisymétrique du groupe $\mathrm{NH}{}_2$) demeurent : l'amine est intacte. La bande $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ passe de $1665$ (acide conjugué au cycle) à $1680\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$ (ester conjugué au cycle, abaissé par la donation du groupe amino en position opposée), et deux bandes intenses à $1275$ et $1170\mathrm{c}{\mathrm{m}}^{-1}$ (élongations $\mathrm{C}-\mathrm{O}$ de l'ester) apparaissent. Le produit est bien la benzocaïne.

8) Cas limite : l'encombrement. Avec deux méthyles de part et d'autre du groupe carboxyle, l'alcool ne peut pas approcher le carbone du carbonyle, et l'intermédiaire tétraédrique, où ce carbone porte quatre groupes, serait très encombré : la vitesse de l'estérification devient négligeable. L'excès d'alcool déplace l'équilibre, il n'accélère pas une réaction bloquée. On passe par un dérivé activé (chlorure d'acyle, par le chlorure de thionyle), plus électrophile, puis on le fait réagir sur l'éthanol en présence d'une base.

Conclusion. Pour une estérification de Fischer de constante $K$, avec $n$ équivalents d'alcool, l'avancement à l'équilibre est la plus petite racine de $(K-1)x^2-K(1+n)x+Kn=0$ ; pour $n$ grand, la fraction d'acide restante vaut $1/(Kn)$ : l'excès d'alcool rapporte de moins en moins, et la réaction ne devient totale que si l'on élimine un produit. C'est le rendement d'une estérification de Fischer en fonction de l'excès d'alcool.

Ce que l'exercice installe. Une amine présente dans le substrat consomme l'acide catalyseur (et s'en trouve protégée) : on dose l'acide en conséquence. Le rendement d'un équilibre se calcule par la constante et se lit sur une courbe $x(n)$ qui s'aplatit : $1-x\approx 1/(Kn)$. Le traitement exploite les $\mathrm{p}{K}_a$ (déprotoner sans saponifier). Un rendement mesuré inférieur à l'avancement d'équilibre signe des pertes expérimentales. L'excès agit sur la thermodynamique, jamais sur une cinétique bloquée par l'encombrement.