Protéger un hydroxyle face à un organomagnésien

Conversion de groupes caractéristiques · niveau 2

Énoncé

On veut préparer le 1-méthylcyclohexane-1,4-diol à partir de la 4-hydroxycyclohexanone et de l'iodure de méthylmagnésium. On fournit la banque suivante :

$R - OH + (CH X_{3} CO) X_{2} O R - O - CO - CH X_{3} + CH X_{3} CO X_{2} H$ (acétate) ; retrait : saponification ;
$R - OH + Cl - Si (CH X_{3}) X_{2} C (CH X_{3}) X_{3} imidazole R - O - Si (CH X_{3}) X_{2} C (CH X_{3}) X_{3}$ (éther silylé, noté $R - OTBS$ ) ; retrait : ion fluorure $F X^{-}$ ;
$R - OH + R X^{'} - Br base R - O - R X^{'}$ (éther alkylique) ; aucun retrait doux.

(a) Que se passerait-il sans protection, avec un équivalent de magnésien ? (b) Pourquoi la protection en acétate ne convient-elle pas ici ? (c) Proposer la séquence complète.

Corrigé

(a) Le magnésien est une base très forte : il arracherait d'abord le proton du $OH$ (formation d'un alcoolate et dégagement de méthane $CH X_{4}$ ) et serait détruit avant d'attaquer la cétone.

(b) Un acétate est un ester : le magnésien s'y additionne (double addition, qui coupe l'ester et consomme deux équivalents de réactif). La protection serait détruite et la cétone en concurrence avec l'ester. Il faut un groupe inerte vis-à-vis des nucléophiles et des bases : un éther. L'éther alkylique ne se retire pas en conditions douces ; on choisit l'éther silylé.

protection : 4-hydroxycyclohexanone $+$ chlorosilane, imidazole $\to$ éther silylé (la cétone n'est pas touchée) ;
addition du magnésien sur la cétone, en milieu anhydre, puis hydrolyse acide douce (solution de chlorure d'ammonium) : alcool tertiaire, l'éther silylé restant en place ;
déprotection par l'ion fluorure (la liaison $Si - F$ , très forte, rend le retrait sélectif) : 1-méthylcyclohexane-1,4-diol.

La chronologie protection $\to$ réaction $\to$ déprotection est le cœur de la stratégie de synthèse. Un acétal de l'hydroxyle (éther tétrahydropyranylique) conviendrait aussi ; son retrait par hydrolyse acide devrait alors rester assez doux pour ne pas déshydrater l'alcool tertiaire formé.