L'oxyde de 1-méthylcyclohexène : ce que l'hydroxyde cache et que le méthanolate révèle

La stratégie. L'ouverture d'un époxyde par un nucléophile, sans acide, est une substitution nucléophile bimoléculaire : on y applique tout ce qu'on sait d'elle, régiosélectivité par l'encombrement, attaque dorsale et inversion. Pour voir une régiosélectivité, il faut que les deux sites d'attaque mènent à des produits différents : c'est le rôle du méthanolate.

1) La tension de cycle. Dans un éther-oxyde ordinaire, le groupe partant serait un alcoolate, base forte, très mauvais nucléofuge : la substitution n'a pas lieu. Dans l'époxyde, le cycle à trois atomes impose des angles voisins de $60^{\circ }$, très loin des $109^{\circ }$ du carbone tétraédrique : le cycle est tendu, et son ouverture libère cette énergie. Ce gain compense la mauvaise aptitude nucléofuge de l'alcoolate, qui reste attaché à la molécule (le cycle s'ouvre, rien ne s'en détache). Il faut cependant chauffer, d'autant plus que les carbones du cycle sont substitués.

2) Mécanisme. L'ion hydroxyde attaque par son doublet le carbone C2, le moins encombré (un seul substituant carboné et un hydrogène, contre deux substituants carbonés et le méthyle sur C1, carbone quaternaire) : dans l'état de transition d'une substitution bimoléculaire, le nucléophile doit approcher le carbone par l'arrière, ce que l'encombrement de C1 rend bien plus difficile. Simultanément, la liaison C2–O se rompt, son doublet passe sur l'oxygène, qui reste lié à C1 :

L'alcoolate formé est ensuite protoné par l'eau, ce qui régénère l'ion hydroxyde : $\mathrm{R}-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}\to \mathrm{R}-\mathrm{OH}+\mathrm{HO}{}^{-}$. Le bilan est l'addition d'une molécule d'eau à l'époxyde ; l'hydroxyde n'est pas consommé.

3) Stéréochimie : le diol trans, racémique. L'attaque est dorsale : le nucléophile arrive sur C2 du côté opposé à la liaison C2–O qui se rompt, c'est-à-dire du côté du cycle opposé au pont oxygène. Le nouveau groupe $\mathrm{OH}$ de C2 se retrouve donc sur la face opposée à l'oxygène resté sur C1 : les deux groupes $\mathrm{OH}$ sont de part et d'autre du plan moyen du cycle, le diol est trans (dans la figure, l'oxygène de C1 en trait gras, celui de C2 en hachures). La configuration de C2 est inversée ; celle de C1, dont aucune liaison n'est rompue, est conservée (et son descripteur aussi, l'ordre de ses substituants n'ayant pas changé : $\mathrm{O}>C2>C6>\mathrm{C}{\mathrm{H}}_3$). L'énantiomère $(1R,2S)$ de l'époxyde donne ainsi le diol $(1R,2R)$ ; l'autre énantiomère, $(1S,2R)$, donne son image, le diol $(1S,2S)$. L'époxyde étant racémique, le diol l'est aussi : optiquement inactif. C'est le trans-1-méthylcyclohexane-1,2-diol racémique. Avec la séquence complète alcène $\to$ époxyde (syn) $\to$ diol (anti), on a réalisé l'addition anti de deux groupes $\mathrm{OH}$ sur la double liaison du 1-méthylcyclohexène.

4) Une régiosélectivité invisible. Si l'hydroxyde avait attaqué C1, la liaison rompue aurait été C1–O : le nouvel $\mathrm{OH}$ serait sur C1, l'ancien oxygène resterait sur C2. Constitution : un $\mathrm{OH}$ sur C1, un $\mathrm{OH}$ sur C2, le même 1-méthylcyclohexane-1,2-diol. Configuration relative : l'attaque dorsale sur C1 place encore les deux $\mathrm{OH}$ de part et d'autre, le diol est encore trans ; à partir de l'époxyde $(1R,2S)$, elle donnerait le diol $(1S,2S)$, l'énantiomère de celui de l'attaque sur C2. L'époxyde étant racémique, les deux voies donnent le même produit, le trans-diol racémique : le nucléophile ayant la même nature que l'oxygène du cycle, on ne peut pas savoir, sur le produit, où il est entré. L'expérience (A) vérifie la stéréochimie anti, pas la régiosélectivité.

5) Le méthanolate trace le chemin. Avec le méthanolate, les deux attaques donnent deux produits de constitution différente :

• attaque sur C2 : $\mathrm{OCH}{}_3$ sur C2 (qui porte un H), $\mathrm{OH}$ sur C1 (quaternaire) : le 2-méthoxy-1-méthylcyclohexan-1-ol ;
• attaque sur C1 : $\mathrm{OCH}{}_3$ sur C1 (quaternaire, sans H), $\mathrm{OH}$ sur C2 : le 2-méthoxy-2-méthylcyclohexan-1-ol.

Le spectre tranche : un proton est porté par le carbone qui porte $\mathrm{OCH}{}_3$ (signal à un proton vers $3,0\mathrm{ppm}$). Dans le second isomère, ce carbone est quaternaire et ne porte aucun H. Le produit est donc le 2-méthoxy-1-méthylcyclohexan-1-ol : l'attaque a eu lieu sur C2, le carbone le moins encombré, comme prévu. Attaque dorsale : $\mathrm{OCH}{}_3$ et $\mathrm{OH}$ sont trans (le stéréoisomère formé à partir de l'époxyde $(1R,2S)$ est le $(1R,2R)$, et le produit est racémique). Le cas limite qui manque ici, l'ouverture en milieu acide, n'est pas à l'étude : elle n'obéit pas aux mêmes règles et n'est pas au programme.

Ce que l'exercice installe. L'ouverture d'un époxyde par un nucléophile, sans acide, est une substitution bimoléculaire : elle est possible grâce à la tension du cycle, se fait au carbone le moins encombré, par attaque dorsale (inversion du carbone attaqué). Époxydation (syn) puis ouverture (anti) : addition anti de deux groupes, diol trans sur un cycle, racémique si l'époxyde l'est. Pour prouver une régiosélectivité, il faut un nucléophile différent de l'oxygène du cycle, et un critère expérimental (ici, le proton porté par le carbone attaqué).