chimie organique 2 (PC) · Chapitre 2 · Exercice de TD

Le propranolol : ouvrir un époxyde par une amine, et choisir le bon énantiomère

Conversions par oxydo-réduction en chimie organique · C. Oxydations en chimie organique · niveau 2

Énoncé

Le propranolol, $C X_{16} H X_{21} NO X_{2}$ ( $M = 259, 35 g mo l^{- 1}$ ), est un bêtabloquant. On le prépare en chauffant, sans acide, un éther glycidylique, le 2-[(naphtalén-1-yloxy)méthyl]oxirane, $C X_{13} H X_{12} O X_{2}$ ( $M = 200, 24 g mo l^{- 1}$ ), dans un excès d'isopropylamine (propan-2-amine), $(CH X_{3}) X_{2} CH - NH X_{2}$ ( $C X_{3} H X_{9} N$ , $M = 59, 11 g mo l^{- 1}$ ). L'éther glycidylique est un époxyde terminal : son cycle à trois atomes comprend un $CH X_{2}$ et un $CH$ , ce dernier portant le groupe $CH X_{2} - O - Ar$ , où $Ar$ est le groupe naphtalén-1-yle. Sa préparation (une synthèse de Williamson à partir du naphtalén-1-ol) est un rappel de première année et n'est pas étudiée ici. Le propranolol est le 1-(isopropylamino)-3-(naphtalén-1-yloxy)propan-2-ol, $Ar - O - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} - NH - CH (CH X_{3}) X_{2}$ .

1) Identifier le site nucléophile de l'isopropylamine et les sites électrophiles de l'éther glycidylique. Écrire le bilan et vérifier qu'il est équilibré.

2) Sur quel carbone du cycle l'amine attaque-t-elle ? Écrire le mécanisme ; l'amine étant neutre, montrer qu'une étape de transfert de proton est nécessaire pour obtenir le produit.

3) Pourquoi emploie-t-on l'amine en large excès ?

4) L'énantiomère actif du médicament est le $(S)$ -propranolol. Établir l'ordre de priorité des substituants du stéréocentre de l'éther glycidylique, puis du propranolol, et en déduire quel énantiomère de l'éther glycidylique il faut employer. Le descripteur change-t-il au cours de la réaction ?

Corrigé

La stratégie. Même réaction que l'ouverture par un ion hydroxyde, avec un nucléophile neutre : l'amine attaque le carbone le moins encombré, puis un transfert de proton neutralise le produit. Le stéréocentre n'est pas attaqué ; il faut seulement vérifier si son descripteur, lui, change.

1) Sites et bilan. L'azote de l'amine porte un doublet non liant : c'est le site nucléophile (et basique). Dans l'époxyde, les deux carbones du cycle sont liés à l'oxygène, plus électronégatif : ce sont les sites électrophiles, d'autant plus réactifs que le cycle est tendu. Bilan :

$C X_{13} H X_{12} O X_{2} + C X_{3} H X_{9} N C X_{16} H X_{21} NO X_{2}$

C : $13 + 3 = 16$ ; H : $12 + 9 = 21$ ; N : $1$ ; O : $2$ . Équilibré : c'est une addition, sans sous-produit ; les masses molaires le confirment, $200, 24 + 59, 11 = 259, 35 g mo l^{- 1}$ .

2) Mécanisme et régiosélectivité. L'amine attaque le carbone terminal $CH X_{2}$ du cycle, le moins encombré (le $CH$ porte le groupe $CH X_{2} OAr$ ), par le côté opposé à l'oxygène ; la liaison $CH X_{2} - O$ se rompt. On note $R$ le groupe $ArO - CH X_{2} X^{-}$ et $i Pr$ le groupe isopropyle. Le doublet de l'azote forme la liaison $C - N$ pendant que le doublet de la liaison carbone-oxygène passe sur l'oxygène : il se forme un ion à la fois alcoolate et ammonium.

L'intermédiaire porte deux charges opposées. Un transfert de proton de l'ammonium vers l'alcoolate (directement, ou par l'intermédiaire d'une autre molécule d'amine ou du solvant) donne le produit neutre, un aminoalcool : l'alcoolate est une base bien plus forte que l'amine, le transfert est quasi total.

3) L'excès d'amine. Le produit est lui-même une amine secondaire, nucléophile : il pourrait ouvrir une seconde molécule d'époxyde (on obtiendrait une amine tertiaire portant deux chaînes, impureté difficile à séparer). L'excès d'isopropylamine rend cette réaction parasite minoritaire : chaque molécule d'époxyde rencontre bien plus souvent l'isopropylamine que le produit. L'amine est de plus volatile (température d'ébullition voisine de $33^{\circ} C$ ) et l'excès s'élimine par évaporation. Elle sert enfin de solvant et de relais pour le transfert de proton.

4) Le bon énantiomère. Dans l'éther glycidylique, le stéréocentre est le carbone $CH$ du cycle. Ses substituants : l'oxygène du cycle (numéro atomique 8, premier) ; deux carbones, le $CH X_{2}$ du cycle et le $CH X_{2}$ de la chaîne $CH X_{2} - O - Ar$ , qui portent tous deux $(O, H, H)$ ; l'hydrogène (dernier). Pour départager les deux $CH X_{2}$ , on suit leurs oxygènes : celui de la chaîne est lié à un carbone aromatique, qui porte $(C, C, C)$ ; celui du cycle est lié au stéréocentre lui-même, qu'on ne compte que comme un duplicata sans substituants. Le $CH X_{2} OAr$ l'emporte : $O_{cycle} > C H_{2} OAr > (C H_{2})_{cycle} > H$ .

Dans le propranolol, le même carbone porte : $OH$ (premier) ; $CH X_{2} OAr$ , de substituants $(O, H, H)$ ; $CH X_{2} - NH$ , de substituants $(N, H, H)$ , avec $N < O$ ; $H$ . D'où $OH > CH X_{2} OAr > CH X_{2} N > H$ .

Or la réaction ne touche pas au stéréocentre : aucune de ses liaisons n'est rompue, l'attaque a lieu sur le $CH X_{2}$ voisin. L'oxygène du cycle devient le $OH$ , au même endroit ; le $CH X_{2}$ du cycle devient le $CH X_{2} N$ , au même endroit. Chaque substituant garde son rang et sa place : le descripteur est conservé. Il faut donc employer l'éther glycidylique $(S)$ , qui donne le $(S)$ -propranolol (contrôlé par un logiciel de nomenclature). Le descripteur aurait pu changer si l'un des substituants avait changé de rang (cela arrive souvent dans ce genre de réaction) : on ne conclut jamais sans refaire le classement. Avec l'éther glycidylique racémique, on obtient le propranolol racémique, forme sous laquelle le médicament est couramment commercialisé.

Ce que l'exercice installe. Une amine neutre ouvre un époxyde terminal sur le carbone le moins encombré ; le zwitterion alcoolate-ammonium se neutralise par un transfert de proton. L'excès d'amine limite la double alkylation. Un stéréocentre non attaqué garde sa configuration ; son descripteur se vérifie en reclassant les substituants, car il dépend de leurs rangs et non de la géométrie seule.

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