Hexane-2,5-dione : quel cycle se ferme ?

La stratégie. Une molécule qui porte deux carbonyles peut faire une aldolisation intramoléculaire : on énumère les énolates, on relie chacun aux carbonyles qu'il peut atteindre, on compte les atomes du cycle. Les petits cycles tendus (trois, quatre chaînons) se forment mal ou se rouvrent ; les cycles à cinq et six chaînons l'emportent.

1) Deux énolates. Les carbones en $\alpha$ d'un carbonyle sont C1 et C3 (pour C2), C4 et C6 (pour C5). La molécule étant symétrique, C1 équivaut à C6 et C3 à C4 : deux énolates distincts, l'un sur un méthyle terminal (C1), l'autre sur un $\mathrm{CH}{}_2$ interne (C3).

2) Deux cycles possibles. L'énolate de C1 ne peut pas attaquer son propre carbonyle C2 ; il peut attaquer C5 : le cycle formé contient C1, C2, C3, C4, C5 : cinq chaînons. L'énolate de C3 peut attaquer C5 : le cycle contient C3, C4, C5 : trois chaînons. La dilution défavorise les réactions entre deux molécules (aldolisations intermoléculaires, polymères), dont la vitesse dépend du produit de deux concentrations, devant la cyclisation, qui ne dépend que de la concentration d'une molécule.

3) Le cycle à cinq. Un cycle à trois chaînons est très tendu (angles de $60^{\circ }$ au lieu de $109^{\circ }$) : son état de transition est haut en énergie, et le cétol éventuellement formé se rouvre (l'aldolisation est renversable). Le cycle à cinq chaînons, peu tendu, se ferme et, surtout, peut se déshydrater en énone conjuguée : c'est lui qu'on obtient.

4) Les mécanismes. On dessine l'énolate de C1 replié vers le carbonyle C5 (la liaison à former est le côté manquant du pentagone ; le méthyle est dessiné par un trait) : le doublet $\pi$ de l'énolate forme la liaison $\mathrm{C}{}_1-\mathrm{C}{}_5$, le doublet $\pi$ de $\mathrm{C}{}_5=\mathrm{O}$ bascule sur l'oxygène.

L'alcoolate, protoné par l'eau, donne le cétol cyclique, la 3-hydroxy-3-méthylcyclopentan-1-one (isomère de la dione, $\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_{10}\mathrm{O}{}_2$). La crotonisation suit le schéma E1cb : l'ion hydroxyde arrache un proton du $\mathrm{CH}{}_2$ situé entre le carbonyle et le carbone qui porte $\mathrm{OH}$ (équilibre), puis l'énolate expulse $\mathrm{HO}{}^{-}$ :

5) Une seule crotonisation possible. Dans le cétol, les carbones en $\alpha$ du carbonyle sont l'ancien C1 et l'ancien C3. Le mécanisme E1cb exige que le carbanion formé soit voisin du carbone qui porte le groupe partant $\mathrm{OH}$ : seul l'ancien C1 l'est (il est entre le carbonyle et l'ancien C5). La double liaison se forme donc entre l'ancien C1 et l'ancien C5 : conjuguée au carbonyle, trisubstituée (elle porte le méthyle). L'ancien C3, lui, n'a pas de voisin porteur de $\mathrm{OH}$ : il ne peut rien éliminer.

6) Bilan et rétrosynthèse. $\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_{10}\mathrm{O}{}_2\to \mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_8\mathrm{O}+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$. $n=5,71/114,14=5,00\times 10^{-2}\mathrm{mol}$ ; masse maximale $0,0500\times 96,13=4,81\mathrm{g}$. En sens inverse, une cyclopent-2-én-1-one substituée en 3 se « déconnecte » en coupant la double liaison $\mathrm{C}{}_2=\mathrm{C}{}_3$ (crotonisation, puis aldolisation) : on remonte à une 1,4-dicétone dont l'un des carbonyles porte le substituant voulu, ici l'hexane-2,5-dione.

Ce que l'exercice installe. Devant une dicétone, on énumère les énolates, on relie chacun aux carbonyles accessibles, on compte les chaînons : le cycle à cinq ou six l'emporte, les cycles tendus se rouvrent (aldolisation renversable). La régiosélectivité de la crotonisation se lit sur le mécanisme E1cb : le carbanion doit être en $\alpha$ du carbonyle et voisin du carbone portant $\mathrm{OH}$ ; la double liaison est conjuguée. Une $\alpha$-énone cyclique se déconnecte en dicarbonylé.