L'α-terpinéol de Perkin (1904) : un ester, deux magnésiens

La stratégie. Un ester $\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{OEt}$ est un dérivé d'acide : le magnésien s'y additionne, l'intermédiaire tétraédrique expulse l'éthanolate et rend un carbonyle, une cétone, plus électrophile que l'ester, qui consomme aussitôt un second magnésien. Le carbone fonctionnel de l'alcool final est l'ancien carbone de l'ester ; il porte deux groupes identiques, apportés par le magnésien.

1) Groupes et sites. L'ester porte un groupe ester $-\mathrm{CO}-\mathrm{OEt}$ et une double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{C}$ trisubstituée dans le cycle. Le carbone du groupe carbonyle, lié à deux atomes d'oxygène électronégatifs, porte une charge partielle positive : c'est le site électrophile. Une double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{C}$ isolée, riche en électrons et non polarisée, n'est pas électrophile : le carbone nucléophile de l'organomagnésien ne s'y additionne pas. La double liaison du cycle traverse donc la synthèse intacte, ce qui est essentiel ici.

2) Le mécanisme, en quatre actes. Premier acte, addition nucléophile. Le doublet de la liaison carbone–magnésium, très polarisée (le carbone porte la charge partielle négative), attaque le carbone du carbonyle ; le doublet $\pi$ du carbonyle bascule sur l'oxygène. Deuxième acte, élimination. Le doublet de l'oxygène chargé reforme la double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ et chasse l'ion éthanolate, groupe partant : on obtient une cétone, la 1-(4-méthylcyclohex-3-én-1-yl)éthanone. Les deux premiers actes, addition puis élimination, sont dessinés ci-dessous : la flèche courbe part de la liaison carbone–magnésium et aboutit au carbone du carbonyle, puis le doublet de l'oxygène chargé redescend et la liaison carbone–oxygène de l'éthoxy se rompt.

Troisième acte, seconde addition. Un second magnésien s'additionne sur la cétone : on obtient l'alcoolate de magnésium de l'alcool tertiaire, dont le carbone fonctionnel porte deux méthyles.

Quatrième acte, hydrolyse. L'hydrolyse acide protone l'alcoolate : $\mathrm{R}-\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{H}{}_3\mathrm{O}{}^{+}\to \mathrm{R}-\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2-\mathrm{OH}+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$. C'est l'α-terpinéol.

La cétone ne s'isole pas parce qu'elle est plus électrophile que l'ester : dans l'ester, le doublet de l'oxygène de l'éthoxy se délocalise vers le carbonyle et atténue la charge partielle positive du carbone, ce qu'aucun groupe ne fait dans la cétone. Dès qu'une molécule de cétone se forme, elle réagit avec le magnésien plus vite que l'ester restant. Même avec un seul équivalent, on obtiendrait un mélange d'alcool tertiaire et d'ester intact, presque sans cétone.

3) Équivalents et sous-produits. Il faut au moins deux équivalents d'organomagnésien : un pour l'addition sur l'ester, un pour l'addition sur la cétone. Le bilan, après hydrolyse, s'écrit formellement

$$\mathrm{C}{}_{10}\mathrm{H}{}_{16}\mathrm{O}{}_2+2\mathrm{CH}{}_3\mathrm{MgI}+2\mathrm{H}{}_3\mathrm{O}{}^{+}\to \mathrm{C}{}_{10}\mathrm{H}{}_{18}\mathrm{O}+\mathrm{C}{}_2\mathrm{H}{}_5\mathrm{OH}+2\mathrm{Mg}{}^{2+}+2\mathrm{I}{}^{-}+2\mathrm{H}{}_2\mathrm{O},$$

équilibré en carbone ($10+2=10+2$), en hydrogène ($16+6+6=18+6+4$), en oxygène ($2+2=1+1+2$) et en charge ($+2=+4-2$). Les sous-produits sont l'éthanol (issu de l'éthanolate) et les sels de magnésium. L'ester ne porte aucun hydrogène acide de type $\mathrm{O}-\mathrm{H}$ ou $\mathrm{N}-\mathrm{H}$, qui détruirait un équivalent de magnésien ; mais toute trace d'eau, l'humidité de la verrerie, ou l'arrachement d'un hydrogène en $\alpha$ de l'ester (peu acide, mais face à une base très forte), consomment du réactif : un léger excès (ici $2,2$ équivalents) garantit la double addition.

4) Quantités. $n(\text{ester})=\frac{8,41}{168,24}=5,00\times 10^{-2}\mathrm{mol}$. Il faut $2,2\times 5,00\times 10^{-2}=0,110\mathrm{mol}$ d'organomagnésien, donc autant d'iodométhane et de magnésium (une mole de chacun par mole de $\mathrm{CH}{}_3\mathrm{MgI}$) :

$$m(\mathrm{CH}{}_3\mathrm{I})=0,110\times 141,94=15,6\mathrm{g},m(\mathrm{Mg})=0,110\times 24,305=2,67\mathrm{g}.$$

L'ester est le réactif limitant ; la masse maximale d'α-terpinéol est $5,00\times 10^{-2}\times 154,25=7,71\mathrm{g}$, et le rendement vaut $\frac{5,40}{7,71}=70,0\%$.

5) Une preuve de structure. Le mécanisme ne touche qu'à un seul carbone : l'ancien carbone de l'ester, qui devient le carbone fonctionnel et reçoit les deux méthyles. Tout le reste de la molécule, cycle, double liaison et méthyle compris, passe sans changement de l'ester à l'alcool. Comme la constitution de l'ester était établie par sa synthèse, celle de l'alcool l'est aussi : un groupe $\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2\mathrm{OH}$ porté par le carbone 1 d'un 4-méthylcyclohex-3-ène, soit le 2-(4-méthylcyclohex-3-én-1-yl)propan-2-ol. L'identité avec l'α-terpinéol naturel confirmait sa formule. Le carbone 1 du cycle est un stéréocentre (quatre substituants différents : $\mathrm{H}$, le groupe fonctionnel et deux chemins distincts dans le cycle). L'ester de synthèse était racémique, et le magnésien ne rompt aucune liaison de ce carbone : l'alcool est racémique, donc optiquement inactif.

6) Deux voies vers le même alcool. En milieu acide, la protonation de la double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{CH}{}_2$ de l'isopropényle du limonène se fait sur le $\mathrm{CH}{}_2$ terminal (règle de Markovnikov) et donne un carbocation tertiaire, sur lequel l'eau s'additionne : après déprotonation, l'α-terpinéol. Mais la double liaison trisubstituée du cycle peut elle aussi être protonée en carbocation tertiaire : en prolongeant la réaction, on hydrate les deux doubles liaisons (un diol, la terpine) ; un carbocation peut aussi perdre un proton ailleurs, ce qui donne des alcènes isomères. La voie magnésienne est sans ambiguïté : le groupe hydroxyle se place sur l'ancien carbone de l'ester, la double liaison du cycle n'est pas touchée. On paie cette précision d'une étape de plus (l'ester à préparer) et d'un milieu strictement anhydre.

Cas limite. Un ester n'apporte que des groupes identiques : les deux substituants nouveaux viennent du même magnésien. Pour un carbone fonctionnel portant un méthyle et un éthyle, on part d'une cétone et d'un seul magnésien, par exemple la cétone $\mathrm{R}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3$ et le bromure d'éthylmagnésium (addition sur une cétone : rappel de première année).

Ce que l'exercice installe. Sur un ester, l'organomagnésien s'additionne deux fois : addition, élimination de l'alcoolate, puis addition sur la cétone, plus électrophile que l'ester, qui ne s'isole pas. Il faut au moins deux équivalents ; l'alcool tertiaire porte deux groupes identiques, issus du magnésien, sur l'ancien carbone de l'ester ; le reste de la molécule (une double liaison isolée, un stéréocentre) traverse la réaction intact. C'est ce qui permet à une synthèse de démontrer une structure.