chimie organique 2 (PC) · Chapitre 3 · Exercice de TD

La warfarine : une addition de Michael devenue médicament

Création de liaisons carbone-carbone · E. La réaction de Michael · niveau 2

Énoncé

La warfarine, mise au point à l'université du Wisconsin (d'où son nom : WARF, la fondation de cette université, et « coumarine »), fut d'abord un raticide avant de devenir un anticoagulant oral très prescrit. On la prépare en chauffant la 4-hydroxycoumarine avec la benzalacétone, en présence d'une base (conditions données).

La 4-hydroxycoumarine ( $C X_{9} H X_{6} O X_{3}$ , $162, 14 g mo l^{- 1}$ , $p K_{a} \approx 4, 1$ ) est représentée ci-dessous : un cycle benzénique accolé à un cycle à six atomes qui contient un oxygène, un groupe ester cyclique (lactone) et un groupe $OH$ porté par une double liaison.

La benzalacétone est l'(E)-4-phénylbut-3-én-2-one $C X_{6} H X_{5} CH = CHCOCH X_{3}$ ( $146, 19 g mo l^{- 1}$ ) ; la warfarine a pour formule $C X_{19} H X_{16} O X_{4}$ ( $308, 33 g mo l^{- 1}$ ). La BV d'une $α$ -énone est modélisée par celle du propénal $CH X_{2} = CH - CH = O$ ; ses coefficients, obtenus par un logiciel, sont : $C_{β}$ $0, 66$ ; $C_{α}$ $- 0, 23$ ; C du carbonyle $- 0, 58$ ; O $0, 43$ .

1) Quel est l'hydrogène le plus acide de la 4-hydroxycoumarine ? Représenter sa base conjuguée et deux formes mésomères. Pourquoi ce composé est-il aussi acide qu'un acide carboxylique ?

2) Identifier les sites nucléophiles de cette base conjuguée et les sites électrophiles de la benzalacétone. Où se fait l'attaque sur l'énone ? Justifier par la BV.

3) Écrire le mécanisme de l'addition, puis la structure de la warfarine.

4) Vérifier le bilan ; calculer la masse maximale de warfarine obtenue à partir de $1, 62 g$ de 4-hydroxycoumarine et d'un équivalent de benzalacétone.

5) Combien la warfarine possède-t-elle de stéréocentres ? Sous quelle forme est-elle obtenue ? Justifier.

6) Retrouver, à partir de la structure de la warfarine, les deux réactifs : quel motif signe une addition de Michael ?

Corrigé

La stratégie. Une addition de Michael réunit un donneur (un nucléophile stabilisé, base conjuguée d'un acide carboné ou « vinylogue ») et un accepteur (l'énone). On identifie le donneur par les $p K_{a}$ , le site d'attaque par la BV, puis on écrit les flèches.

1) Un acide « vinylogue ». L'hydrogène du groupe $OH$ est le plus acide. Sa base conjuguée délocalise la charge de l'oxygène sur le carbone C3, puis sur l'oxygène du carbonyle de la lactone, à travers la double liaison $C X_{3} = C X_{4}$ : le système $O - C X_{4} = C X_{3} - C X_{2} = O$ est un carboxylate « allongé » d'une double liaison.

La charge est répartie sur deux oxygènes, comme dans un ion carboxylate (avec, en plus, une forme qui la place sur C3) : c'est pourquoi le $p K_{a}$ ( $\approx 4, 1$ ) est celui d'un acide carboxylique. On parle d'acide vinylogue. Une base modérée suffit à le déprotoner totalement ( $K = 1 0^{14 - 4, 1} \approx 1 0^{10}$ avec $HO X^{-}$ ).

2) Le carbone $β$ , gros lobe de la BV. La base conjuguée a deux sites nucléophiles : l'oxygène O4 et le carbone C3 ; comme un énolate, c'est par le carbone qu'elle forme une liaison $C - C$ . La benzalacétone a deux sites électrophiles conjugués : le carbone du carbonyle et le carbone $β$ (celui qui porte le phényle). La BV de l'énone a son plus gros coefficient sur $C_{β}$ ( $0, 66$ contre $0, 58$ pour le carbone du carbonyle) : un nucléophile stabilisé, peu chargé, réagit sous contrôle orbitalaire et attaque le carbone $β$ : addition 1,4.

3) Le mécanisme. Le doublet de l'oxygène reforme le carbonyle en C4, le doublet $π$ $C X_{3} = C X_{4}$ forme la liaison avec le carbone $β$ ; le doublet $π$ de l'énone bascule vers le carbonyle, celui du carbonyle sur l'oxygène : on forme l'énolate de l'accepteur.

L'énolate formé est protoné (par le milieu, puis lors du traitement acide) ; l'énol de la 4-hydroxycoumarine se reforme en C4. La warfarine porte en C3 un groupe $CH (C X_{6} H X_{5}) - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ :

4) Bilan et masse. $C X_{9} H X_{6} O X_{3} + C X_{10} H X_{10} O C X_{19} H X_{16} O X_{4}$ : une addition, sans perte d'atome ( $162, 14 + 146, 19 = 308, 33$ ). $n = 1, 62/162, 14 = 9, 99 \times 1 0^{- 3} mol$ ; masse maximale $9, 99 \times 1 0^{- 3} \times 308, 33 = 3, 08 g$ .

5) Un stéréocentre, un racémique. Le carbone $β$ attaqué porte désormais quatre groupes différents (H, phényle, $CH X_{2} COCH X_{3}$ , le cycle) : un stéréocentre. L'énone est plane : le nucléophile l'aborde par l'une ou l'autre face avec la même probabilité, aucun réactif n'étant chiral. On obtient le mélange racémique, et c'est sous cette forme que le médicament est commercialisé (les deux énantiomères n'ont pas la même activité, mais le mélange est administré tel quel).

6) La déconnexion de Michael. Dans la warfarine, le carbonyle de la chaîne latérale et le carbone C4 (porteur de l'oxygène, équivalent d'un carbonyle par sa forme énol) sont séparés par trois carbones : C4, C3, $C_{β}$ , $CH X_{2}$ , puis le carbonyle. C'est un motif 1,5-dicarbonylé, signature d'une addition de Michael. On coupe la liaison entre C3 (le donneur) et le carbone $β$ : côté donneur, la 4-hydroxycoumarine ; côté accepteur, l'énone, la benzalacétone, en replaçant la double liaison $C X_{α} = C X_{β}$ .

Ce que l'exercice installe. Un donneur de Michael est la base conjuguée d'un acide carboné stabilisé (ici un acide vinylogue, $p K_{a}$ de l'ordre de 4) ; la BV de l'énone a son plus gros coefficient sur le carbone $β$ : addition 1,4, sous contrôle orbitalaire. L'attaque d'une face ou de l'autre d'un carbone plan donne un racémique. En rétrosynthèse, un motif 1,5-dicarbonylé se coupe en donneur + énone.

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