chimie organique 2 (PC) · Chapitre 3 · Exercice de TD

Problème : la cétone de Wieland–Miescher, ou comment fermer un cycle à six chaînons

Création de liaisons carbone-carbone · E. La réaction de Michael · niveau 3 (difficile)

Énoncé

Les stéroïdes (cholestérol, hormones sexuelles, cortisone) ont un squelette de quatre cycles accolés. Pour en construire les deux premiers, Wieland et Miescher ont préparé la cétone qui porte leur nom, l'un des intermédiaires les plus utilisés de la synthèse organique. On en étudie la préparation racémique.

On fait réagir $12, 62 g$ ( $0, 100 mol$ ) de 2-méthylcyclohexane-1,3-dione avec $1, 05$ équivalent de but-3-én-2-one $CH X_{2} = CH - CO - CH X_{3}$ (méthylvinylcétone), en présence d'une base (conditions données) : on obtient une trione $C X_{11} H X_{16} O X_{3}$ . Chauffée en présence d'une base, celle-ci donne la cétone de Wieland–Miescher $C X_{11} H X_{14} O X_{2}$ , représentée ci-dessous (deux cycles à six chaînons accolés ; un méthyle, dessiné par un trait, sur l'atome de jonction du haut ; une cétone conjuguée à une double liaison à gauche, une cétone simple à droite). On en isole $12, 48 g$ .

Données. Masses molaires ( $g mo l^{- 1}$ ) : 2-méthylcyclohexane-1,3-dione $126, 16$ ; but-3-én-2-one $70, 09$ ; trione $196, 25$ ; cétone de Wieland–Miescher $178, 23$ . $p K_{a}$ : 2-méthylcyclohexane-1,3-dione, de l'ordre de $5$ ; $H X_{2} O$ $14$ . La BV de la but-3-én-2-one est modélisée par celle du propénal ( $C_{β}$ $0, 66$ ; $C_{α}$ $- 0, 23$ ; C du carbonyle $- 0, 58$ ; O $0, 43$ ). Une double liaison $C = C$ ne peut pas se former sur un atome de tête de pont d'un petit bicycle ponté (donnée).

1) Quel est l'hydrogène le plus acide de la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione ? Représenter sa base conjuguée sous la forme d'un énolate. Pourquoi une base faible, en petite quantité, suffit-elle ?

2) Écrire le mécanisme de l'addition de cette base conjuguée sur la but-3-én-2-one, en justifiant le site attaqué. Donner la structure de la trione.

3) La trione possède plusieurs carbones énolisables et trois carbonyles. Recenser les cyclisations par aldolisation intramoléculaire qui forment un cycle à quatre ou six chaînons. Pourquoi n'en observe-t-on qu'une seule à la fin ?

4) Écrire le mécanisme de l'aldolisation qui conduit au produit, puis celui de la crotonisation. Justifier la position de la double liaison.

5) Écrire le bilan global de la séquence. Calculer la masse maximale de cétone et le rendement. Sous quelle forme stéréochimique la cétone est-elle obtenue ?

6) Établir le résultat général de la séquence : quelle combinaison de réactifs construit une cyclohex-2-én-1-one ? L'appliquer à la 4,4-diméthylcyclohex-2-én-1-one : proposer les deux réactifs.

Corrigé

La stratégie. Trois réactions du cours s'enchaînent : une addition de Michael (création d'une liaison $C - C$ et d'un composé 1,5-dicarbonylé), une aldolisation intramoléculaire (fermeture du cycle), une crotonisation (formation de l'énone). À chaque étape on se demande quel est l'énolate, quel est l'électrophile, et pourquoi ce site plutôt qu'un autre.

1) Un énolate très stabilisé. Le carbone C2, encadré par les deux carbonyles, porte le seul hydrogène fortement acide (C2 porte aussi le méthyle). Sa base conjuguée est stabilisée par délocalisation de la charge sur les deux oxygènes ; on l'écrit ici sous la forme d'un énolate. Avec $p K_{a} \approx 5$ , la constante de la déprotonation par $HO X^{-}$ vaut $1 0^{14 - 5} = 1 0^{9}$ : toute base usuelle, même faible, la déprotone totalement ; et comme l'énolate est régénéré à la fin de chaque addition (voir la question 2), une quantité catalytique de base suffit.

2) L'addition de Michael sur le carbone $β$ . La BV de la but-3-én-2-one a son plus gros coefficient sur le carbone $β$ , le $CH X_{2}$ terminal ( $0, 66$ ) : l'énolate, nucléophile stabilisé et mou, l'attaque (addition 1,4, contrôle orbitalaire). Le doublet de l'oxygène reforme le carbonyle, le doublet $π$ $C X_{1} = C X_{2}$ forme la liaison avec le $CH X_{2}$ terminal, le doublet $π$ de l'énone bascule vers le carbonyle, qui reporte le sien sur l'oxygène :

L'énolate de la chaîne latérale ainsi formé est protoné ; en se protonant aux dépens d'une molécule de dione, il en régénère l'énolate : c'est le maillon qui rend la base catalytique. Le C2 de la dione est devenu quaternaire. La trione est la 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)cyclohexane-1,3-dione : la chaîne $- CH X_{2} - CH X_{2} - CO - CH X_{3}$ est fixée sur C2.

Bilan : $C X_{7} H X_{10} O X_{2} + C X_{4} H X_{6} O C X_{11} H X_{16} O X_{3}$ ( $126, 16 + 70, 09 = 196, 25$ ). Le carbonyle de la chaîne et ceux du cycle sont en position 1,5 : c'est la signature de l'addition de Michael.

3) Quatre ou six chaînons : le recensement. On nomme C1′ à C4′ les carbones de la chaîne ( $C2 - C 1^{'} H_{2} - C 2^{'} H_{2} - C 3^{'} (= O) - C 4^{'} H_{3}$ ). Carbones énolisables : C4′ et C2′ (en $α$ de la cétone de la chaîne), C4 et C6 (en $α$ des cétones du cycle) ; C2, quaternaire, n'a plus d'hydrogène. Les cyclisations possibles :

énolate de C4′ sur un carbonyle du cycle (C1, équivalent à C3) : le cycle formé contient C1, C2, C1′, C2′, C3′, C4′ : six chaînons, accolé au premier cycle (bicycle « accolé », celui du produit) ;
énolate de C2′ sur C1 : cycle C1, C2, C1′, C2′ : quatre chaînons, très tendu, qui se rouvre ;
énolate de C6 (ou C4) du cycle sur le carbonyle C3′ de la chaîne : cycle C6, C1, C2, C1′, C2′, C3′ : six chaînons, mais il partage trois atomes avec le premier cycle : c'est un bicycle ponté.

Deux cétols à six chaînons peuvent donc se former. Toutes ces aldolisations sont renversables. Le cétol ponté ne peut pas se déshydrater en énone conjuguée : la double liaison devrait partir d'un carbone de tête de pont (donnée). Le cétol accolé, lui, se crotonise en une énone conjuguée stable. Au fil du chauffage, le cétol ponté se rouvre, la trione se referme, et tout finit par s'écouler vers le seul produit qui peut sortir de ce réseau d'équilibres : la cétone de Wieland–Miescher.

4) Les mécanismes de la fermeture. On dessine l'énolate de C4′ replié sous le carbonyle C1 du cycle (la liaison à former est le côté manquant du nouvel hexagone ; le méthyle de C2 est le trait vertical) :

L'alcoolate est protoné : on obtient le cétol accolé. La crotonisation E1cb arrache ensuite un proton au $CH X_{2}$ (ancien C4′) situé entre la cétone de gauche et le carbone qui porte $OH$ ; l'énolate expulse $HO X^{-}$ :

La double liaison se forme entre l'ancien C4′ et l'ancien C1 : c'est la seule position où le carbanion est à la fois en $α$ du carbonyle et voisin du carbone qui porte $OH$ (l'autre carbone en $α$ de cette cétone, l'ancien C2′, n'est pas voisin de ce carbone). Elle est conjuguée à la cétone et trisubstituée.

5) Bilan, rendement, stéréochimie. Bilan global :

$C X_{7} H X_{10} O X_{2} + C X_{4} H X_{6} O C X_{11} H X_{14} O X_{2} + H X_{2} O (126, 16 + 70, 09 = 178, 23 + 18, 02) .$

La dione est le réactif limitant ( $0, 100 mol$ contre $0, 105 mol$ d'énone, soit $7, 36 g$ ) : masse maximale $0, 100 \times 178, 23 = 17, 82 g$ ; rendement $12, 48/17, 82 = 70, 0 %$ . La cétone possède un stéréocentre, l'atome de jonction qui porte le méthyle. Il se crée lors de l'addition de Michael, où C2, plan dans l'énolate, est attaqué indifféremment par ses deux faces : avec une base achirale, on obtient le racémique. (La synthèse des stéroïdes naturels en exige un seul énantiomère : on le prépare par une version de cette séquence catalysée par une molécule chirale, qui n'est pas abordée ici.)

6) Le résultat général. Une cétone énolisable (ici un donneur de Michael) et une $α$ -énone méthylique (la but-3-én-2-one) construisent, par addition de Michael, puis aldolisation intramoléculaire et crotonisation, un nouveau cycle à six chaînons portant une cyclohex-2-én-1-one, accolé au cycle du donneur quand celui-ci est cyclique. Quatre carbones de l'énone et deux carbones du donneur (le carbone nucléophile et son carbonyle) forment le cycle. En rétrosynthèse, devant une cyclohex-2-én-1-one, on coupe la double liaison $C = C$ (crotonisation et aldolisation : on retrouve une 1,5-dicétone), puis la liaison de Michael (on retrouve le donneur et l'énone). Pour la 4,4-diméthylcyclohex-2-én-1-one : la double liaison $C X_{2} = C X_{3}$ provient de l'aldolisation de l'énolate du méthyle de la but-3-én-2-one (futur C2) sur un carbonyle d'aldéhyde (futur C3) ; le carbone C4, qui porte les deux méthyles, est le carbone nucléophile du donneur de Michael. Le donneur est donc le 2-méthylpropanal $(CH X_{3}) X_{2} CH - CHO$ (son carbone $α$ devient C4, son carbonyle devient C3), l'accepteur la but-3-én-2-one (C5, C6, C1 et C2). Ce résultat porte un nom : l'annélation de Robinson.

Ce que l'exercice installe. L'annélation de Robinson enchaîne trois réactions du cours : Michael (donneur stabilisé, base catalytique, attaque au carbone $β$ dicté par la BV), aldolisation intramoléculaire (on recense les énolates et les tailles de cycle ; les cycles tendus ou les cétols qui ne peuvent pas se déshydrater se rouvrent) et crotonisation E1cb (énone conjuguée, qui draine les équilibres). Le stéréocentre créé sur un carbone plan sans auxiliaire chiral est racémique. En rétrosynthèse : cyclohexénone $\Rightarrow$ 1,5-dicétone $\Rightarrow$ donneur + énone.

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