Problème : Woodward 1951, la stéréospécificité de la Diels-Alder

La stratégie. On lit successivement les trois messages des orbitales : l'écart (la quinone, appauvrie par deux carbonyles, est très réactive), les coefficients (laquelle des deux doubles liaisons réagit), et la géométrie de l'approche concertée (une face du diénophile, d'où la jonction cis). Puis on corrige cette jonction par l'énolate, sous contrôle thermodynamique.

1) Un excellent diénophile. Chaque double liaison $\mathrm{C}=\mathrm{C}$ de la quinone est conjuguée à deux groupes carbonyle attracteurs : la BV est très basse. $E_{\mathrm{BV}}(\text{quinone})-E_{\mathrm{HO}}(\text{butadieˋne})=(\alpha +0,224\beta )-(\alpha +0,618\beta )=-0,394\beta =0,394|\beta |$, bien moins que $0,965|\beta |$ pour le propénal : selon la règle d'Alder, la quinone réagit beaucoup plus vite que le propénal avec le même diène.

2) Quelle double liaison ? Par la mésomérie. Le méthoxy, donneur, délocalise un doublet de son oxygène vers le carbonyle C4 à travers la double liaison C2=C3 : dans la forme mésomère correspondante, C3 porte une charge négative et l'oxygène du méthoxy une charge positive. La double liaison C2=C3 est ainsi enrichie, sa partie de la BV relevée : c'est un « ester vinylogue », un mauvais diénophile. Le méthyle, sur C5, n'est que faiblement donneur. Par les coefficients. La HO du butadiène a ses deux plus gros coefficients ($\pm 0,60$) aux extrémités ; l'interaction avec une double liaison est d'autant plus forte que les coefficients de la BV y sont gros :

$$C2=C3:(0,60\times (0,30+0,20){)}^2=0,090,C5=C6:(0,60\times (0,31+0,27){)}^2=0,121.$$

Les deux arguments s'accordent : le butadiène s'additionne sur la double liaison C5=C6, celle qui porte le méthyle, qui devient le méthyle angulaire. Le mécanisme est concerté : trois doublets $\pi$ se déplacent ensemble. Dans le dessin, le diène, en conformation s-cis, est à droite, et la double liaison C5=C6 de la quinone est le côté vertical commun aux deux hexagones ; les deux traits absents sont les liaisons qui se forment :

Le produit, à droite, porte à la jonction le méthyle et l'hydrogène, tous deux en trait plein vers l'avant (jonction cis). Formule : $\mathrm{C}{}_8\mathrm{H}{}_8\mathrm{O}{}_3+\mathrm{C}{}_4\mathrm{H}{}_6\to \mathrm{C}{}_{12}\mathrm{H}{}_{14}\mathrm{O}{}_3$ ; $152,15+54,09=206,24\mathrm{g}\mathrm{mo}{\mathrm{l}}^{-1}$, la masse molaire de l'adduit : économie d'atomes de $100\%$. Pour $15,2\mathrm{g}$ de quinone ($0,0999\mathrm{mol}$), on peut espérer au plus $20,6\mathrm{g}$ d'adduit.

3) La jonction est cis. La réaction est concertée : les deux liaisons $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ se forment dans le même état de transition, sans intermédiaire dans lequel une rotation serait possible. Elle est suprafaciale sur le diénophile : les deux nouvelles liaisons arrivent sur C5 et C6 par la même face de la quinone, plane. Avant la réaction, C5 porte le méthyle et C6 l'hydrogène dans le plan de la quinone, et les deux liaisons du cycle, C5-C4 et C6-C1, sont du même côté de la double liaison. Quand les deux carbones deviennent tétraédriques, les nouvelles liaisons pointent vers la face d'où vient le diène ; le méthyle et l'hydrogène, rejetés ensemble vers l'autre face, se retrouvent du même côté du cycle : la jonction est cis. Autrement dit, la géométrie relative des substituants du diénophile est conservée dans l'adduit : c'est la stéréospécificité de la réaction. On ne peut pas obtenir directement la jonction trans à partir de cette quinone.

4) Endo, exo, chiralité. Les carbones terminaux du butadiène ne portent que des hydrogènes : les approches endo et exo conduisent au même produit, la question n'a pas d'objet. Le produit possède deux stéréocentres (les carbones de la jonction) et aucun élément de symétrie : il est chiral. La quinone, plane et achirale, est attaquée également par ses deux faces : on obtient les deux énantiomères de l'adduit cis en quantités égales, le mélange racémique.

5) De cis à trans par l'énolate. L'hydrogène de la jonction est porté par C6, en $\alpha$ du carbonyle C1 : il est acide. L'ion hydrure, base très forte, l'arrache (dégagement de dihydrogène) ; le doublet de la liaison $\mathrm{C}-\mathrm{H}$ forme la double liaison C6=C1 et le doublet $\pi$ du carbonyle part sur l'oxygène : on obtient l'énolate de sodium, dans lequel C6 est plan (trigonal).

À l'acidification, l'énolate est reprotoné sur C6, qui peut recevoir le proton par l'une ou l'autre face : on peut reformer l'adduit cis ou former l'adduit trans. Tant que la base est présente, cet échange est renversable, et le mélange tend vers le diastéréoisomère le plus stable. Seul C6 change de configuration : C5, qui porte le méthyle angulaire, est quaternaire, il n'a aucun hydrogène à céder et ne passe jamais par un énolate. Le diastéréoisomère trans est le plus stable : deux cycles à six chaînons accolés en trans s'ajustent avec moins de tension et de gêne stérique que l'assemblage cis (comme la trans-décaline est plus stable que la cis-décaline). On obtient ainsi l'adduit à jonction trans, racémique, le méthyle angulaire et l'hydrogène étant de part et d'autre :

6) Cas limite et conclusion. Avec un diénophile dont les deux carbonyles seraient en relation trans (E), la même suprafacialité conserverait cette relation : la jonction serait trans dès la cycloaddition. Une quinone est un cycle : ses deux carbonyles sont forcément du même côté de chaque double liaison, et la Diels-Alder impose la jonction cis. Le résultat général est la stéréospécificité de la réaction de Diels-Alder : concertée et suprafaciale sur chaque partenaire, elle conserve dans l'adduit la configuration relative des substituants du diénophile (cis donne cis, trans donne trans). Woodward en a tiré deux avantages : la Diels-Alder construisait d'un seul geste un cycle, le méthyle angulaire et deux stéréocentres relatifs bien définis ; l'énolate, sous contrôle thermodynamique, corrigeait ensuite la jonction vers la configuration trans des stéroïdes naturels.

Ce que l'exercice installe. Trois lectures des orbitales fournies : l'écart HO–BV (une quinone, doublement attractrice, est un diénophile très réactif), les coefficients et les formes mésomères (la double liaison qui porte un méthoxy, ester vinylogue, est désactivée), la géométrie de l'approche concertée et suprafaciale, qui impose une jonction cis : stéréospécificité de la réaction de Diels-Alder. Sans substituant terminal sur le diène, ni endo ni exo. Un stéréocentre en $\alpha$ d'un carbonyle et porteur d'un hydrogène s'épimérise par l'énolate vers le diastéréoisomère le plus stable.