Le tosylate, un halogénoalcane fabriqué sur mesure

La stratégie. Suivre, à chaque étape, quelles liaisons du carbone asymétrique sont touchées. Tant qu'aucune ne l'est, sa configuration spatiale ne change pas ; une SN2 l'inverse. Puis traduire en descripteurs $R$/$S$, en vérifiant l'ordre des priorités, car un descripteur peut changer sans que rien ne bouge, ou rester sans que rien ne soit conservé.

1) La tosylation. Un doublet non liant de l'oxygène de l'alcool attaque l'atome de soufre du chlorure de tosyle (électrophile : il porte deux oxygènes et un chlore électronégatifs) ; le chlore part en ion chlorure ; la pyridine capte le proton porté par l'oxygène. Bilan :

$$\mathrm{R}-\mathrm{OH}+\mathrm{TsCl}+\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_5\mathrm{N}\to \mathrm{R}-\mathrm{OTs}+\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_5\mathrm{NH}{}^{+}+\mathrm{Cl}{}^{-}.$$

Liaisons rompues : O–H de l'alcool et S–Cl. Liaison formée : O–S. La liaison C–O du carbone asymétrique n'est pas touchée : la disposition spatiale de ses quatre substituants est conservée.

Descripteur : dans l'alcool, l'ordre est $-\mathrm{OH}>-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{H}$ ; dans le tosylate, $-\mathrm{OTs}>-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{H}$ — le premier rang est toujours l'oxygène. Même disposition, même ordre : le tosylate est $(R)$. La pyridine joue deux rôles : base, elle neutralise le chlorure d'hydrogène formé (qui sinon protonerait l'alcool et le milieu) ; solvant, elle dissout tout le monde.

2) Trois substitutions. Le tosylate est secondaire, le nucléophile est peu basique et le solvant polaire aprotique : SN2. Pour le cyanure : un doublet du carbone de l'ion cyanure attaque le carbone porteur du tosylate du côté opposé à l'oxygène ; le doublet de la liaison C–O part sur l'oxygène ; l'ion tosylate s'en va. Même scénario pour l'azoture et l'iodure :

$$\mathrm{R}-\mathrm{OTs}+\mathrm{CN}{}^{-}\to \mathrm{R}-\mathrm{CN}+\mathrm{TsO}{}^{-},\mathrm{R}-\mathrm{OTs}+\mathrm{N}{}_3{}^{-}\to \mathrm{R}-\mathrm{N}{}_3+\mathrm{TsO}{}^{-},$$

$$\mathrm{R}-\mathrm{OTs}+\mathrm{I}{}^{-}\to \mathrm{R}-\mathrm{I}+\mathrm{TsO}{}^{-}.$$

Produits : le 2-méthylbutanenitrile $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}(\mathrm{CN})-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_3$, le 2-azidobutane et le 2-iodobutane. Chaque SN2 provoque une inversion de Walden : le nucléophile prend la place opposée à celle du groupe partant, les trois autres substituants se retournent « comme un parapluie ».

Descripteurs : le nouveau substituant est, dans chaque cas, prioritaire ($-\mathrm{CN}$ : carbone lié à trois azotes par la triple liaison, devant l'éthyle ; $-\mathrm{N}{}_3$ : azote ; $-\mathrm{I}$ : numéro atomique 53), et l'éthyle reste devant le méthyle. Le groupe prioritaire occupe la position opposée à celle de l'ancien groupe prioritaire : le sens de rotation s'inverse. Les trois produits sont $(S)$ (vérification faite avec un logiciel de stéréochimie).

3) L'élimination. Le tert-butanolate est une base forte (son couple a un $\mathrm{p}{K}_a$ voisin de 18) mais un très mauvais nucléophile : ses trois méthyles l'empêchent d'approcher un carbone secondaire. Il arrache un hydrogène en $\beta$, situé en périphérie et facilement accessible : E2, en une étape. Un doublet de l'oxygène attaque un hydrogène d'un carbone voisin ; le doublet de la liaison C–H se rabat en double liaison ; le doublet de la liaison C–O part sur l'oxygène du tosylate. Selon l'hydrogène arraché (sur C1 ou sur C3), on obtient le but-1-ène ou le but-2-ène $(E)$ et $(Z)$. Le tosylate se comporte exactement comme un halogénoalcane : SN2 avec un nucléophile peu basique, E2 avec une base forte encombrée.

4) Pourquoi activer. Directement, le cyanure devrait chasser l'ion hydroxyde, base forte : impossible : un bon groupe partant est une base faible, et l'hydroxyde ne l'est pas. La voie par l'acide bromhydrique concentré passe, pour un alcool secondaire, en partie par un carbocation plan : on perd l'information stéréochimique (racémisation partielle), l'élimination concurrence la substitution, et la seconde étape (SN2 sur le bromure) ajoute une inversion à une stéréochimie déjà brouillée. Le tosylate, lui, conserve la configuration à sa formation et l'inverse proprement à la substitution : une inversion, et une seule, parfaitement contrôlée.

Ce que l'exercice installe. Le réflexe « quelle liaison du carbone asymétrique est rompue ? » ; la tosylation conserve, la SN2 inverse ; un descripteur se vérifie par l'ordre des priorités. Et le tosylate est un groupe partant à tout faire, dont le sort (substitution ou élimination) dépend du réactif, comme pour un halogénoalcane.