Problème — L'expérience de Phillips et Kenyon (1923) : la preuve de l'inversion de Walden

L'idée du problème. Deux chemins mènent du même alcool au même composé, l'acétate. L'un ne rompt jamais de liaison du carbone asymétrique (voie B) ; l'autre en rompt une, une seule fois, dans une étape de substitution (voie A). Si les deux acétates sont identiques, la substitution a conservé la configuration ; s'ils sont énantiomères, elle l'a inversée. On n'a besoin d'aucune configuration absolue : on compare deux produits entre eux, au polarimètre.

1) La tosylation. Un doublet de l'oxygène de l'alcool attaque l'atome de soufre du chlorure de tosyle ; le chlore part en ion chlorure ; la pyridine capte le proton de l'oxygène : $$\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}{}_3+\mathrm{TsCl}\stackrel{\text{pyridine}}{\to }\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}(\mathrm{OTs})-\mathrm{CH}{}_3+\mathrm{HCl},$$ le chlorure d'hydrogène étant aussitôt capté par la pyridine (ion pyridinium). Liaisons rompues : O–H et S–Cl ; liaison formée : O–S. La liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–O n'est pas rompue (${\mathrm{C}}^{\ast }$ désigne le carbone asymétrique) : les quatre substituants de ${\mathrm{C}}^{\ast }$ restent en place, la configuration est conservée. La pyridine neutralise le chlorure d'hydrogène, qui sinon protonerait l'alcool et pourrait ouvrir une voie cationique.

La variation de $+33,0{}^{\circ }$ à $+31,1{}^{\circ }$ ne renseigne pas sur la configuration : l'alcool et le tosylate sont deux composés différents, et le pouvoir rotatoire n'a aucun lien simple avec la configuration $R$ ou $S$. Seule la comparaison de deux énantiomères d'un même composé est interprétable : ils ont des pouvoirs rotatoires opposés. D'où l'astuce de l'expérience : aboutir deux fois au même composé.

2) Les groupes partants. Pour substituer $-\mathrm{OH}$, l'acétate devrait expulser l'ion hydroxyde, base forte ($\mathrm{p}{K}_a(\mathrm{H}{}_2\mathrm{O})=14$) : l'espèce libérée serait bien plus basique que le nucléophile lui-même ($\mathrm{p}{K}_a$ $4,8$), la réaction est très défavorable. En revanche l'ion tosylate, base conjuguée d'un acide fort ($\mathrm{p}{K}_a\approx -3$), charge délocalisée sur trois oxygènes, est une base extrêmement faible : il part facilement. Classement : $$-\mathrm{OH}{}_2{}^{+}\approx -\mathrm{OTs}>-\mathrm{Br}\gg -\mathrm{OH},$$ car les espèces libérées sont, dans l'ordre, l'eau (neutre), l'ion tosylate (base très faible), l'ion bromure (base conjuguée de l'acide fort $\mathrm{HBr}$, très faible elle aussi, mais groupe partant un peu moins bon que le tosylate) et l'ion hydroxyde (base forte). Un bon groupe partant est une base faible.

3) La voie A, deuxième étape. Mécanisme SN2, en une étape : un doublet de l'oxygène chargé de l'ion acétate attaque ${\mathrm{C}}^{\ast }$ du côté opposé à la liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–O du tosylate ; simultanément, le doublet de la liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–O part sur l'oxygène du tosylate, qui s'en va en ion tosylate. Loi de vitesse attendue : $v=k\left[\mathrm{R}-\mathrm{OTs}\right]\left[\mathrm{CH}{}_3\mathrm{COO}{}^{-}\right]$, ordre 1 par rapport à chacun. Le solvant polaire aprotique laisse l'acétate peu solvaté, donc réactif.

Réaction concurrente : l'élimination E2, l'acétate arrachant un hydrogène en $\beta$ (sur C1 ou C3) pour former un alcène (1-phénylprop-1-ène ou 3-phénylprop-1-ène). Elle reste minoritaire parce que l'acétate est une base faible ($\mathrm{p}{K}_a$ $4,8$, contre $16$ à $18$ pour un alcoolate) : bon nucléophile oxygéné et peu basique, il substitue.

4) Les descripteurs. Au carbone ${\mathrm{C}}^{\ast }$, quatre substituants : l'oxygène (de $-\mathrm{OH}$ ou de $-\mathrm{OCOCH}{}_3$), le groupe benzyle $-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5$ (carbone lié à $(\mathrm{C},\mathrm{H},\mathrm{H})$), le méthyle (carbone lié à $(\mathrm{H},\mathrm{H},\mathrm{H})$) et $\mathrm{H}$. Ordre : $\mathrm{O}>\mathrm{CH}{}_2\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_5>\mathrm{CH}{}_3>\mathrm{H}$, le même dans l'alcool, le tosylate et l'acétate, puisque c'est toujours l'atome d'oxygène qui est lié à ${\mathrm{C}}^{\ast }$.

• Acétate B : aucune liaison de ${\mathrm{C}}^{\ast }$ rompue, même disposition, même ordre : $(S)$.
• Acétate A : tosylation sans rupture (tosylate $(S)$), puis SN2 avec inversion : l'oxygène de l'acétate occupe la position opposée à celle de l'ancien oxygène, le sens de rotation s'inverse : $(R)$. Si au contraire la substitution se faisait avec rétention, A serait $(S)$, identique à B. (Descripteurs vérifiés avec un logiciel de stéréochimie.)

5) La conclusion de l'expérience. Les acétates A et B ont des pouvoirs rotatoires opposés ($-7,06{}^{\circ }$ et $+7,07{}^{\circ }$) : ce sont deux énantiomères, puisqu'ils ont la même constitution et des activités optiques opposées. Ils n'ont donc pas la même configuration. La voie B ne comporte aucune inversion (aucune liaison de ${\mathrm{C}}^{\ast }$ n'est rompue). La voie A comporte donc un nombre impair d'inversions ; or la tosylation ne rompt aucune liaison de ${\mathrm{C}}^{\ast }$ : l'inversion a lieu dans l'étape de substitution. La substitution nucléophile du tosylate par l'acétate se fait avec inversion de configuration — l'inversion de Walden — et cette conclusion n'a demandé aucune connaissance de la configuration absolue de l'alcool.

L'égalité des valeurs absolues ($7,06$ contre $7,07$, écart relatif de $0,14\%$, de l'ordre de l'incertitude de mesure) dit davantage. Si une partie de la substitution s'était faite sans inversion, ou par un carbocation racémisant, l'acétate A serait un mélange des deux énantiomères, et son pouvoir rotatoire, par additivité, serait plus petit en valeur absolue que celui de B. Égalité des valeurs absolues signifie même pureté énantiomérique : l'inversion est totale, la réaction est stéréospécifique.

6) Le contre-exemple et la boucle. Avec $\mathrm{HBr}$ concentré, l'alcool secondaire est protoné, puis l'eau part : une partie au moins de la réaction passe par un carbocation plan, que l'ion bromure attaque par les deux faces ; la portion qui réagit par SN2 subit une inversion, celle qui passe par le carbocation se racémise. Le bromure obtenu a une pureté énantiomérique inconnue, et la configuration de la liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–Br n'est pas reliée simplement à celle de l'alcool. La seconde substitution s'ajoute à cette incertitude : comparer l'acétate obtenu à B ne permettrait plus de dire combien d'inversions ont eu lieu, ni à quelle étape. L'intérêt du tosylate est d'activer le groupe hydroxyle sans toucher à ${\mathrm{C}}^{\ast }$, puis de le remplacer par une SN2 propre : la stéréochimie du produit est prévisible et contrôlée.

Pour transformer le $(+)$-1-phénylpropan-2-ol, supposé $(S)$, en son énantiomère :

1. tosylation (pyridine) : rétention, tosylate $(S)$ ;
2. substitution par l'acétate de potassium : SN2, inversion, acétate $(R)$, celui qui tourne de $-7,06{}^{\circ }$ ;
3. saponification par la soude (donnée : liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–O non rompue) : rétention, alcool $(R)$, le $(-)$-1-phénylpropan-2-ol.

Une seule inversion sur trois étapes : on a « retourné » le carbone asymétrique.

Le résultat obtenu — la stéréospécificité de la SN2 (inversion de Walden). Une substitution nucléophile bimoléculaire sur un carbone asymétrique se fait avec inversion totale de la configuration de ce carbone. L'expérience de Phillips et Kenyon l'établit en comparant deux voies d'accès au même ester à partir du même alcool, l'une sans rupture de liaison du carbone asymétrique, l'autre avec une seule substitution, sur un tosylate dont la formation ne rompt pas la liaison ${\mathrm{C}}^{\ast }$–O.

Ce que le problème installe. Raisonner sur les liaisons rompues au carbone asymétrique plutôt que sur les descripteurs ; comparer des groupes partants par la basicité de l'espèce libérée ; tirer une conclusion stéréochimique d'une comparaison relative, sans configuration absolue ; et justifier, dans une synthèse, le choix du tosylate quand la stéréochimie doit être contrôlée.