Protonation ou tosylate ? Commenter une stratégie

La grille de lecture. Trois questions, dans l'ordre : (1) le carbone activé est-il asymétrique, et la configuration du produit compte-t-elle ? (2) la molécule porte-t-elle une fonction qui ne supporte pas l'acide fort ? (3) veut-on substituer ou éliminer, et le carbocation est-il accessible ? La protonation est la voie par défaut ; le tosylate se paye, on ne le choisit que s'il apporte quelque chose.

(a) Protonation. Alcool tertiaire, carbone non asymétrique (il porte trois méthyles identiques) : rien à préserver. L'acide chlorhydrique concentré, à froid, réalise la conversion en une étape par le mécanisme limite SN1 : (1) protonation rapide de l'oxygène par l'ion oxonium, qui donne l'alkyloxonium $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}-\mathrm{OH}{}_2{}^{+}$ ; (2) étape lente, le doublet de la liaison C–O part sur l'oxygène, l'eau s'en va et laisse le carbocation tertiaire $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}{}^{+}$, stabilisé par ses trois méthyles ; (3) un doublet de l'ion chlorure, abondant dans l'acide concentré, attaque le carbocation, ce qui donne $(\mathrm{CH}{}_3){}_3\mathrm{C}-\mathrm{Cl}$. À froid et en présence de ce nucléophile, la substitution l'emporte sur l'élimination. Passer par un tosylate serait même contre-productif : un tosylate tertiaire ne subit pas de SN2 et s'ionise ou élimine.

(b) Tosylate, obligatoirement. Le produit doit être énantiomériquement pur. La voie acide passerait par un carbocation secondaire plan : racémisation au moins partielle, plus l'élimination en pentènes. On tosyle (configuration conservée : tosylate $(S)$), puis on substitue par le cyanure dans un solvant polaire aprotique : SN2, une inversion. Descripteurs : dans le nitrile, $-\mathrm{CN}>-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{CH}{}_3>-\mathrm{H}$, même ordre que dans l'alcool (l'oxygène y occupait le premier rang) ; la position du groupe prioritaire étant inversée, le descripteur bascule : $(R)$, comme voulu.

(c) Tosylate (ou mésylate), puis bromure. L'acide bromhydrique concentré, aqueux, hydrolyserait l'acétal en carbonyle : la fonction qu'on voulait garder serait détruite. On tosyle l'alcool dans la pyridine, milieu basique, où l'acétal est stable, puis on substitue le tosylate par le bromure de lithium dans l'acétone (SN2 sur un carbone primaire, conditions neutres). Compatibilité fonctionnelle : c'est l'argument décisif.

(d) Protonation, à chaud, sans nucléophile. On veut éliminer, sur un alcool tertiaire : la déshydratation acido-catalysée (acide phosphorique ou sulfurique, à chaud, en distillant l'alcène) donne directement l'alcène de Zaïtsev, le 1-méthylcyclohexène, trisubstitué, devant le méthylènecyclohexane. Le tosylate n'apporterait rien et coûterait une étape.

Économie d'atomes. Voie (i) : $${\mathrm{EA}}_{\text{(i)}}=\frac{137,02}{74,12+80,91}=\frac{137,02}{155,03}\approx 88\%.$$ Seule l'eau est perdue. Voie (ii) : bilan global $\mathrm{C}{}_4\mathrm{H}{}_9\mathrm{OH}+\mathrm{TsCl}+\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_5\mathrm{N}+\mathrm{NaBr}\to \mathrm{C}{}_4\mathrm{H}{}_9\mathrm{Br}+\mathrm{C}{}_5\mathrm{H}{}_5\mathrm{NH}{}^{+}\mathrm{Cl}{}^{-}+\mathrm{TsO}-\mathrm{Na}{}^{+}$, $${\mathrm{EA}}_{\text{(ii)}}=\frac{137,02}{74,12+190,65+79,10+102,89}=\frac{137,02}{446,76}\approx 31\%.$$ Conclusion : pour un alcool primaire sans autre fonction et sans stéréochimie, $\mathrm{HBr}$ est de loin la meilleure voie. Le tosylate se justifie par ce qu'il est seul à offrir : une stéréochimie contrôlée (b) et des conditions douces compatibles avec une fonction fragile (c).

Ce que l'exercice installe. Commenter un choix d'activation dans une synthèse multi-étapes avec trois critères (stéréochimie, compatibilité fonctionnelle, nature de la réaction voulue) et un quatrième, économique : l'économie d'atomes. Le tosylate est un outil de précision, pas un réflexe.