Synthèse de la phénacétine depuis le paracétamol

La stratégie. Découper l'éther par la pensée de part et d'autre de l'oxygène, puis éliminer le découpage qui demanderait une substitution impossible ; ensuite, choisir une base qui déprotone le seul site voulu.

1) Les deux découpages. L'oxygène de l'éther est lié à un carbone du cycle et à un carbone d'éthyle.

• Découpage (a) : phénolate du paracétamol + bromoéthane $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{Br}$. Le nucléophile attaque un carbone primaire peu encombré : SN2 favorable.
• Découpage (b) : éthanolate + halogénure d'aryle $\mathrm{Br}-\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_4-\mathrm{NH}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3$. Le nucléophile devrait attaquer un carbone du cycle, trigonal, inscrit dans le plan du cycle : l'attaque dorsale est impossible (elle viendrait de l'intérieur du cycle), et l'énoncé rappelle qu'aucune substitution n'a lieu là. Découpage impossible.

2) La base juste nécessaire. Le carbonate déprotone le phénol :

$$\mathrm{Ar}-\mathrm{OH}+\mathrm{CO}{}_3{}^{2-}\rightleftharpoons \mathrm{Ar}-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{HCO}{}_3{}^{-},\log K=10,3-9,5=0,8,K\approx 6.$$

La réaction n'est pas totale, mais elle n'a pas besoin de l'être : le phénolate formé est consommé par le bromoéthane, l'équilibre se reforme, et tout le paracétamol finit par passer (le carbonate est en excès). Pour le groupe N–H de l'amide, $\log K<10,3-15=-4,7$ : il n'est pas déprotoné, son azote reste neutre et, de plus, son doublet est délocalisé vers le carbonyle de l'amide, ce qui le rend très peu nucléophile. La chimiosélectivité vient du $\mathrm{p}{K}_a$ : une base forte comme l'hydrure de sodium, en excès, déprotonerait aussi l'amide et ouvrirait la porte à une N-alkylation ; la base faible choisie ne touche que le phénol.

3) Le mécanisme. Une seule étape, concertée : un doublet non liant de l'oxygène du phénolate attaque le carbone du groupe $\mathrm{CH}{}_2$ du bromoéthane, du côté opposé au brome ; simultanément, le doublet de la liaison C–Br part sur le brome, qui s'en va en ion bromure.

$$\mathrm{Ar}-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{Br}\to \mathrm{Ar}-\mathrm{O}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_3+\mathrm{Br}{}^{-}.$$

Ordre attendu : ordre 1 par rapport à chacun des réactifs, $v=k\left[\mathrm{ArO}{}^{-}\right]\left[\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CH}{}_2\mathrm{Br}\right]$. La butanone est un solvant polaire aprotique : elle dissout les ions sans les entourer de liaisons hydrogène, si bien que le phénolate reste peu solvaté, donc nucléophile.

Le sous-produit à craindre est l'éthylène, par élimination E2 : le phénolate arracherait un proton du $\mathrm{CH}{}_3$, en $\beta$ du brome. Il reste minoritaire pour deux raisons : le carbone attaqué est primaire, donc la SN2 est rapide ; et le phénolate est une base faible ($\mathrm{p}{K}_a$ $9,5$), bien moins apte à arracher un proton qu'un alcoolate.

4) Le rendement.

$$n_{\text{para}}=\frac{1,51}{151,16}=9,99\times 10^{-3}\mathrm{mol},n_{\text{pheˊn}}=\frac{1,43}{179,22}=7,98\times 10^{-3}\mathrm{mol},$$

la masse maximale étant $9,99\times 10^{-3}\times 179,22=1,79\mathrm{g}$. Rendement : $\rho =7,98/9,99\approx 0,80$, soit $80\%$, valeur typique d'une Williamson bien conduite suivie d'une recristallisation.

5) Le métabolisme. La transformation $\mathrm{Ar}-\mathrm{O}-\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{CH}{}_3\to \mathrm{Ar}-\mathrm{OH}+\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CHO}$ rompt la liaison entre l'oxygène et le carbone de l'éthyle (une O-désalkylation) — pas la liaison oxygène-cycle. Nombre d'oxydation de ce carbone : dans l'éther, il est lié à un oxygène (compté $+1$), à deux hydrogènes ($-1$ chacun) et à un carbone ($0$) : $n.o.=-\mathrm{I}$. Dans l'éthanal, le carbone du groupe $\mathrm{CHO}$ est lié doublement à l'oxygène ($+2$), à un hydrogène ($-1$) et à un carbone : $n.o.=+\mathrm{I}$. Il gagne deux unités : c'est une oxydation, réalisée dans le foie par des enzymes oxydantes.

Ce que l'exercice installe. Le découpage d'un éther dissymétrique (jamais une SN2 sur un carbone aromatique ni sur un carbone encombré) ; le choix de la base suffisante, qui fait la chimiosélectivité ; un équilibre acide-base peu favorable tiré par la réaction qui consomme son produit.