chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Exercice de TD

Du glycérol à l'alcool batylique : protéger deux hydroxyles sur trois

Protection de groupes et stratégie de synthèse · C. Protection du groupe hydroxyle · niveau 3 (difficile)

Énoncé

L'alcool batylique, extrait de l'huile de foie de requin, est le 3-(octadécyloxy)propane-1,2-diol $C X_{18} H X_{37} - O - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH$ ( $M = 344, 6 g mo l^{- 1}$ ). On veut le préparer à partir du glycérol $HOCH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH$ et du 1-bromooctadécane $C X_{18} H X_{37} Br$ ( $M = 333, 4 g mo l^{- 1}$ ).

1) Pourquoi ne peut-on pas traiter directement le glycérol par l'hydrure de sodium puis par le 1-bromooctadécane ? Comparer les acidités et les nucléophilies des trois hydroxyles ; quels produits obtiendrait-on ?

2) Le glycérol, chauffé avec la propanone en présence d'APTS (eau éliminée), donne très majoritairement le solketal (2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol). Quels hydroxyles ont réagi ? Quel autre acétonide, à six chaînons, aurait pu se former ? Lequel des deux laisse libre un hydroxyle primaire ?

3) Écrire la suite de la synthèse (Williamson, puis déprotection) en précisant les conditions, et identifier les étapes de protection et de déprotection. Pourquoi la Williamson se fait-elle bien ici (classe de l'halogénoalcane, classe de l'alcoolate) ? Quelle masse minimale de 1-bromooctadécane faut-il pour préparer $10, 0 g$ d'alcool batylique, si toutes les étapes étaient totales ?

4) Le glycérol est-il chiral ? Le solketal ? L'alcool batylique ? L'alcool batylique naturel est un seul énantiomère : qu'obtient-on par cette synthèse ?

5) La méphénésine, éther entre le 2-méthylphénol ( $p K_{a} = 10, 3$ ) et le carbone terminal du propane-1,2-diol, se prépare sans aucune protection, en chauffant le 2-méthylphénol avec le 3-chloropropane-1,2-diol et l'hydroxyde de sodium ( $p K_{a}$ des alcools aliphatiques de l'ordre de $16$ , couple $H X_{2} O / HO X^{-}$ : $14$ ). Pourquoi la protection est-elle inutile là, et indispensable ici ?

Corrigé

La stratégie. Trois hydroxyles de $p K_{a}$ voisins, un seul à transformer : on en masque deux d'un coup, en exploitant leur position (vicinale), puisque leur acidité ne les distingue pas.

1) Pourquoi la voie directe échoue. Les trois hydroxyles ont des $p K_{a}$ de l'ordre de $16$ , très voisins : l'hydrure de sodium, base bien plus forte, les déprotone tous sans distinction. Les primaires sont un peu plus nucléophiles que le secondaire, mais la différence est faible. On obtiendrait un mélange : éthers en position 1 (la cible) et en position 2, diéthers, triéther, glycérol inchangé. Séparation coûteuse, rendement médiocre.

2) Le solketal. La propanone forme un acétonide avec deux hydroxyles. Avec les hydroxyles des carbones 1 et 2 (diol-1,2), le cycle compte cinq atomes : c'est le 1,3-dioxolane du solketal, qui laisse libre l'hydroxyle primaire du carbone 3, sous forme de groupe $- CH X_{2} OH$ . Avec les hydroxyles des carbones 1 et 3 (diol-1,3), le cycle compte six atomes : c'est le 2,2-diméthyl-1,3-dioxan-5-ol, qui laisse libre l'hydroxyle secondaire du carbone 2. Le premier est très majoritaire : dans le cycle à six, l'un des deux méthyles du carbone acétalique est forcément axial, ce qui crée une gêne stérique. La position libre est donc exactement celle qu'on voulait éthérifier.

3) La suite. Étape de protection : glycérol + propanone, APTS, élimination de l'eau, qui donne le solketal. Étape de Williamson : (a) $NaH$ dans un solvant aprotique anhydre déprotone l'unique hydroxyle libre, avec dégagement de dihydrogène ; (b) l'alcoolate primaire attaque le 1-bromooctadécane : $(CH X_{3}) X_{2} C (O - CH X_{2} - CH (CH X_{2} O X^{-}) - O) + C X_{18} H X_{37} - Br$ $(CH X_{3}) X_{2} C (O - CH X_{2} - CH (CH X_{2} - O - C X_{18} H X_{37}) - O) + Br X^{-} .$ Étape de déprotection : hydrolyse acide (acide dilué, excès d'eau) de l'acétonide, qui libère le diol-1,2 et la propanone : $(CH X_{3}) X_{2} C (O - CH X_{2} - CH (CH X_{2} - O - C X_{18} H X_{37}) - O) + H X_{2} O$ $H X_{3} O X^{+} C X_{18} H X_{37} - O - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH + (CH X_{3}) X_{2} C = O .$ La Williamson se fait bien parce que l'halogénoalcane est primaire (SN2 rapide, élimination négligeable) et que l'alcoolate est primaire lui aussi (peu encombré, bon nucléophile).

Ordre de grandeur. $n = 10, 0/344, 6 = 2, 90 \times 1 0^{- 2} mol$ ; il faut au moins autant de bromure, soit $m = 2, 90 \times 1 0^{- 2} \times 333, 4 = 9, 68 g$ . La chaîne en $C X_{18}$ porte l'essentiel de la masse : le bromure pèse presque autant que le produit.

4) La chiralité. Le glycérol est achiral : son carbone central porte deux groupes $- CH X_{2} OH$ identiques. Le solketal est chiral : le carbone 4 du cycle porte un hydrogène, un groupe $- CH X_{2} OH$ , un oxygène du cycle et un groupe $- CH X_{2} -$ du cycle, quatre groupes différents. Mais, formé sans aucun environnement chiral, il est racémique. L'alcool batylique est chiral (son carbone 2 porte un hydrogène, un hydroxyle, un $- CH X_{2} OH$ et un $- CH X_{2} - O - C X_{18} H X_{37}$ ) ; aucune étape ne touche le centre stéréogène, la synthèse donne donc l'alcool batylique racémique. L'énantiomère naturel exigerait un précurseur énantiopur.

5) Méphénésine contre alcool batylique. Pour la méphénésine, le nucléophile voulu est un phénol ( $p K_{a} = 10, 3$ ), sélectivement déprotoné par l'ion hydroxyde au milieu d'alcools ( $p K_{a}$ de l'ordre de $16$ ) : la constante vaut $1 0^{14 - 10, 3} \approx 5 \times 1 0^{3}$ pour le phénol et $1 0^{14 - 16} = 1 0^{- 2}$ pour un alcool, la différence de six unités fait le tri, et l'alcool neutre est un nucléophile bien plus faible que le phénolate. Ici, le nucléophile voulu est un alcool au milieu d'autres alcools : aucune base ne les distingue, la différence de $p K_{a}$ n'existe plus. La protection devient indispensable.

Point délicat. L'acétonide ne protège pas « le glycérol » : il protège deux hydroxyles précis, et le choix entre cycle à cinq et cycle à six décide de celui qui reste libre. C'est la position du groupe libre qui fait la synthèse.

Ce que l'exercice installe. Protéger un diol en un seul acétonide, prévoir quel hydroxyle reste libre, et décider de la nécessité d'une protection par l'existence ou l'absence d'une différence de réactivité exploitable.

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