L'acétal, protecteur du carbonyle : pourquoi il tient, comment il cède

La stratégie. Tout se ramène à une seule question : existe-t-il, dans les conditions considérées, un chemin qui fasse partir un groupe de l'acétal ? En milieu basique, non ; en milieu acide, oui, grâce à un intermédiaire cationique stabilisé par mésomérie.

1) La protection. $$\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_{10}\mathrm{O}+\mathrm{HO}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}\stackrel{\mathrm{APTS}}{\rightleftharpoons }\mathrm{C}{}_6\mathrm{H}{}_{10}(\mathrm{O}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{O})+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}.$$ La réaction est un équilibre de constante modeste : on la déplace vers l'acétal en retirant l'un des produits, l'eau, que l'appareil de Dean-Stark sépare par distillation de l'hétéroazéotrope eau-toluène (le quotient de réaction diminue, l'équilibre se déplace dans le sens direct). L'acide est catalyseur : en protonant l'oxygène du carbonyle, il rend son carbone bien plus électrophile (une forme mésomère porte la charge positive sur le carbone), ce qui permet l'attaque par l'alcool, nucléophile faible. Il est régénéré en fin de mécanisme.

2) Le mécanisme de l'hydrolyse acide. Quatre temps, tous renversables. Protonation : un oxygène de l'acétal capte un proton de l'ion oxonium. Départ d'un alcool : la liaison entre le carbone acétalique et cet oxygène se rompt, les deux électrons partant sur l'oxygène ; le cycle s'ouvre (l'extrémité du diol reste attachée par l'autre bout) et il se forme un cation oxocarbénium $\mathrm{R}{}_2\mathrm{C}=\mathrm{O}{}^{+}-\mathrm{R}$. Addition de l'eau : l'eau attaque le carbone électrophile ; après perte d'un proton, on obtient un hémiacétal, carbone porteur d'un $-\mathrm{OH}$ et d'un $-\mathrm{OR}$. Second départ : l'oxygène du $-\mathrm{OR}$ restant est protoné, le diol part entièrement ; le carbonyle protoné $\mathrm{R}{}_2\mathrm{C}=\mathrm{O}{}^{+}\mathrm{H}$ perd son proton : la cyclohexanone et l'acide sont régénérés.

La stabilité de l'oxocarbénium est le cœur de l'affaire. Il s'écrit sous deux formes mésomères : l'une porte la charge sur le carbone, qui n'a que six électrons ; l'autre porte une double liaison carbone-oxygène et la charge sur l'oxygène, tous les atomes ayant leur octet. Cette seconde forme est la plus représentative : le doublet de l'oxygène voisin compense le défaut électronique du carbone. C'est ce qui rend le départ de l'alcool possible.

3) Pourquoi l'acétal tient en milieu basique. Rien ne protone l'oxygène ; un groupe ne pourrait partir que sous forme d'ion alcoolate $\mathrm{RO}{}^{-}$, base forte, donc très mauvais groupe partant : aucune substitution, aucune élimination. Devant un organomagnésien ou un ion tétrahydroborate, il n'y a ni liaison $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ à attaquer ni hydrogène acide : pour ces réactifs, l'acétal n'est qu'un double éther.

4) Le diol plutôt que deux méthanols. Avec le méthanol, $\mathrm{R}{}_2\mathrm{C}=\mathrm{O}+2\mathrm{CH}{}_3\mathrm{OH}\rightleftharpoons \mathrm{R}{}_2\mathrm{C}(\mathrm{OCH}{}_3){}_2+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$ : trois molécules donnent deux molécules, l'entropie de réaction est négative et défavorise l'acétal. Avec le diol, $\mathrm{R}{}_2\mathrm{C}=\mathrm{O}+\mathrm{HO}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}\rightleftharpoons$ acétal $+\mathrm{H}{}_2\mathrm{O}$ : deux molécules donnent deux molécules, le désordre ne diminue presque pas. L'équilibre est donc nettement plus favorable à l'acétal cyclique ; et, lors d'une hydrolyse, le premier départ ne libère pas l'alcool, qui reste accroché et peut refermer le cycle : l'acétal cyclique est plus robuste.

5) Éther contre acétal. Pour l'éther diéthylique, le départ de l'éthanol après protonation laisserait un carbocation primaire $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}{}_2{}^{+}$, sans stabilisation : ce chemin n'existe pas dans un acide dilué à froid. Pour l'acétal, le départ du premier éthanol laisse l'oxocarbénium $\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CH}=\mathrm{O}{}^{+}-\mathrm{C}{}_2\mathrm{H}{}_5$, stabilisé par le doublet de l'oxygène voisin. C'est le second oxygène, sur le même carbone, qui fait toute la différence : il n'existe que dans l'acétal.

Point délicat. La fragilité de l'acétal en milieu acide a une seule raison, la mésomérie de l'oxocarbénium : c'est elle qu'il faut nommer, pas seulement la suite des étapes.

Ce que l'exercice installe. Juger la stabilité d'un groupe protecteur en cherchant un groupe partant et un intermédiaire stabilisé. Un groupe qui n'a ni l'un ni l'autre dans les conditions d'une étape est inerte dans cette étape.