chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Application directe du cours

L'hydroxycitronellal : réordonner plutôt que protéger

Protection de groupes et stratégie de synthèse · niveau 3 (difficile)

Énoncé

L'hydroxycitronellal (7-hydroxy-3,7-diméthyloctanal, $(CH X_{3}) X_{2} C (OH) - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CHO$ ), note « muguet » de la parfumerie, se déduit formellement du citronellal $(CH X_{3}) X_{2} C = CH - CH X_{2} CH X_{2} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CHO$ par addition d'eau sur la double liaison $C = C$ .

Banque de réactions et données (d'après les procédés décrits dans la littérature) : (a) en solution aqueuse d'acide sulfurique, à froid, une double liaison $C = C$ trisubstituée fixe une molécule d'eau, l'hydroxyle se plaçant sur le carbone le plus substitué ; (b) en milieu acide, le citronellal se cyclise rapidement en isopulégol, un alcool cyclique ; (c) la déshydrogénation catalytique (cuivre, à chaud) oxyde un alcool primaire en aldéhyde, sans aller jusqu'à l'acide ; (d) le citronellol est $(CH X_{3}) X_{2} C = CH - CH X_{2} CH X_{2} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ ; l'hydroxycitronellal bout vers $240^{\circ} C$ sous la pression atmosphérique (de l'ordre de).

1) Pourquoi l'hydratation directe du citronellal par la réaction (a) est-elle impossible ?

2) Un étudiant propose de protéger l'aldéhyde en acétal (éthane-1,2-diol, APTS) avant l'hydratation. Pourquoi cette protection est-elle vouée à l'échec ici ?

3) Proposer une voie à partir du citronellol, en deux étapes. Montrer qu'aucune protection n'est nécessaire : à quelle propriété des alcools tertiaires doit-on la sélectivité de la seconde étape ?

4) Pour arrêter l'oxydation d'un alcool primaire à l'aldéhyde, on distille d'ordinaire l'aldéhyde au fur et à mesure de sa formation. Pourquoi est-ce impossible ici ? Que lui substitue-t-on ?

5) Lors de l'hydratation, on travaille à froid. Pourquoi ? Penser à la réaction inverse.

6) Formuler la règle de stratégie illustrée par cet exercice.

Corrigé

La stratégie. Confronter chaque groupe aux conditions de chaque étape ; si la protection classique est incompatible avec l'étape qu'elle devait permettre, chercher un autre ordre : introduire l'aldéhyde après l'étape dangereuse.

1) L'hydratation directe. L'étape (a) se fait en milieu acide ; or, en milieu acide, le citronellal se cyclise rapidement (donnée b) : le carbonyle, activé par protonation, est attaqué par la double liaison de la même molécule, et l'on obtient l'isopulégol au lieu de l'hydroxyaldéhyde. L'aldéhyde et la double liaison sont incompatibles en milieu acide.

2) L'échec de l'acétal. L'acétal protège contre les bases, les nucléophiles, les hydrures. Mais l'étape (a) se fait en milieu acide aqueux : exactement les conditions de l'hydrolyse des acétals. L'acétal serait défait pendant l'étape même qu'il devait rendre possible, et l'aldéhyde libéré se cycliserait. C'est le critère d'inertie du protecteur idéal qui est violé. (L'industrie a utilisé d'autres protections de l'aldéhyde, stables en milieu acide aqueux ; elles ne sont pas au programme.)

3) La voie par le citronellol. Étape 1, hydratation selon (a), à froid :

$(CH X_{3}) X_{2} C = CH - CH X_{2} CH X_{2} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{2} OH + H X_{2} O$

$H2SO4 aq., froid (CH X_{3}) X_{2} C (OH) - CH X_{2} CH X_{2} CH X_{2} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{2} OH .$

Le citronellol n'a pas de carbonyle : rien ne se cyclise. L'hydroxyle se fixe sur le carbone le plus substitué : on obtient le 3,7-diméthyloctane-1,7-diol, qui porte un alcool tertiaire et un alcool primaire. Étape 2, déshydrogénation catalytique selon (c) :

$(CH X_{3}) X_{2} C (OH) - (CH X_{2}) X_{3} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CH X_{2} OH$

$Cu, chaud (CH X_{3}) X_{2} C (OH) - (CH X_{2}) X_{3} - CH (CH X_{3}) - CH X_{2} - CHO + H X_{2} .$

Seul l'alcool primaire est oxydé. La raison : le carbone qui porte l'hydroxyle tertiaire ne porte aucun hydrogène. Or oxyder un alcool en carbonyle, c'est retirer l'hydrogène du groupe hydroxyle et celui du carbone qui le porte : un alcool tertiaire n'est pas oxydable sans rupture du squelette. La sélectivité vient de la structure.

4) Pas de distillation. Distiller l'aldéhyde au fur et à mesure suppose qu'il soit beaucoup plus volatil que l'alcool dont il provient (c'est le cas du propanal, qui bout bien plus bas que le propan-1-ol, faute de liaisons hydrogène entre ses molécules). Ici, l'hydroxycitronellal porte encore un hydroxyle (tertiaire), il forme des liaisons hydrogène, il est lourd et bout vers $240^{\circ} C$ : on ne peut pas le chasser du milieu à mesure qu'il se forme. On lui substitue la déshydrogénation catalytique (donnée c), sans eau ni oxydant fort : l'aldéhyde n'est pas suroxydé.

5) Pourquoi à froid. La réaction inverse de l'hydratation est la déshydratation acido-catalysée d'un alcool tertiaire (mécanisme E1), favorisée à chaud : l'élimination libère une molécule (l'eau), ce qui augmente l'entropie, et le terme entropique pèse d'autant plus que la température est élevée. À froid, l'équilibre favorise l'alcool ; à chaud, on retomberait sur l'alcène.

6) La règle. Quand une protection est incompatible avec l'étape critique, on réordonne : on introduit le groupe sensible après cette étape, à partir d'un précurseur qui la supporte (ici, l'alcool primaire, précurseur de l'aldéhyde). Le meilleur groupe protecteur est celui dont on peut se passer.

Point délicat. L'acétal est le protecteur réflexe du carbonyle, et c'est ce réflexe qui piège : on oublie de vérifier qu'il survit à l'étape visée.

Ce que l'exercice installe. Analyser une synthèse en confrontant chaque protection aux conditions de chaque étape ; et la parade qui remplace une protection impossible : créer le groupe sensible en dernier, à partir d'un précurseur robuste.

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