chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Exercice de TD
La diphénhydramine depuis un schéma rétrosynthétique donné
Protection de groupes et stratégie de synthèse · D. Analyse rétrosynthétique · niveau 3 (difficile)
Énoncé
La diphénhydramine, un antihistaminique, est . On donne le schéma rétrosynthétique suivant :
1) Écrire la synthèse à l'endroit, étape par étape, avec réactifs et conditions. Pour le passage de l'alcool au bromure, on utilise l'acide bromhydrique concentré.
2) Le passage du benzhydrol (diphénylméthanol) au bromodiphénylméthane : quelle activation ? Quel mécanisme limite est le plus probable ? Justifier par la stabilité du carbocation.
3) Le bromodiphénylméthane est un halogénoalcane secondaire. Pourquoi sa réaction avec le 2-(diméthylamino)éthanol ne risque-t-elle pas de donner un alcène ? Quel mécanisme limite pour la formation de l'éther, l'alcool étant employé sans être déprotoné ?
4) Comparer les deux accès au benzhydrol (organomagnésien sur le benzaldéhyde ; sur la benzophénone) : nombre d'étapes, conditions, sécurité, impact environnemental.
5) Proposer l'autre découpage de la liaison éther et discuter.
Corrigé
La stratégie. Un schéma rétrosynthétique se lit de gauche à droite et s'exécute de droite à gauche : chaque flèche inverse devient une réaction réelle, dont on vérifie le substrat et le mécanisme.
1) La synthèse à l'endroit. Accès au benzhydrol, au choix : ou bien Activation : Formation de l'éther, par chauffage du bromure dans le 2-(diméthylamino)éthanol en excès : L'acide bromhydrique libéré se retrouve sous forme de bromure d'ammonium, l'amine de l'excès de réactif le captant.
2) L'activation. Le groupe est un mauvais groupe partant (ion hydroxyde, base forte) : on l'active in situ par protonation, et il part sous forme d'eau. Le carbocation est doublement benzylique : la charge se délocalise par mésomérie sur les positions ortho et para des deux cycles, soit sept formes mésomères. Très stabilisé, il oriente vers le mécanisme limite SN1, l'ion bromure se fixant ensuite sur le carbocation.
3) Pas d'élimination. Une élimination exige un hydrogène sur un carbone voisin du carbone qui porte le groupe partant. Ici, les voisins du carbone central sont les deux carbones ipso des cycles, qui ne portent aucun hydrogène : aucune élimination n'est possible, ni E1 ni E2, malgré la classe secondaire. L'alcool neutre, nucléophile faible, capte le carbocation stabilisé ; la perte d'un proton donne l'éther : mécanisme limite SN1. Pourquoi l'azote, plus nucléophile que l'oxygène, ne réagit-il pas à sa place ? L'acide bromhydrique libéré protone l'amine, qui perd son doublet disponible ; en pratique, c'est l'éther que l'on isole.
4) Les deux accès au benzhydrol. La voie magnésienne compte deux opérations (préparation de , puis addition et hydrolyse) et exige un solvant anhydre, l'éther diéthylique, très inflammable. La voie par se fait en une étape, dans l'éthanol (solvant peu toxique et renouvelable), sans précaution d'anhydrie, avec un réactif manipulable à l'air ; la benzophénone est commerciale. À performance égale, la seconde voie est plus courte, plus sûre et plus sobre : on la préfère.
5) L'autre découpage. On peut couper l'éther de l'autre côté de l'oxygène : C'est une Williamson classique : alcoolate du benzhydrol (formé par ) et halogénoalcane primaire. Ce découpage est valable, mais il impose une base forte et des conditions anhydres, et la 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine libre est instable et toxique : on ne le manipule que sous forme de chlorhydrate, qu'il faut neutraliser. Le schéma donné, grâce au carbocation diphénylméthyle, se passe de base forte. Les deux carbones de la liaison éther sont ici tétragonaux : les deux découpages sont permis. On verra au problème un cas où un seul l'est.
Point délicat. La classe « secondaire » n'est pas un verdict : il faut regarder les voisins. Un bromure secondaire sans hydrogène en position voisine ne peut pas éliminer, et un carbocation doublement benzylique change le mécanisme.
Ce que l'exercice installe. Lire un schéma rétrosynthétique, y reconnaître les interconversions de groupe, et le traduire à l'endroit en justifiant chaque mécanisme ; comparer deux voies sur des critères de sécurité et d'environnement.
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