chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Application directe du cours

La méphénésine : faut-il protéger ?

Protection de groupes et stratégie de synthèse · niveau 3 (difficile)

Énoncé

La méphénésine, un myorelaxant, est le 3-(2-méthylphénoxy)propane-1,2-diol : un éther-oxyde entre le 2-méthylphénol (ortho-crésol, $CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - OH$ ) et le carbone terminal du propane-1,2-diol. Au laboratoire, on la prépare en une étape en chauffant le 2-méthylphénol avec le 3-chloropropane-1,2-diol $Cl - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH$ , en présence d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol.

Données : $p K_{a}$ : 2-méthylphénol $10, 3$ ; alcools aliphatiques, de l'ordre de $16$ ; couple $H X_{2} O / HO X^{-}$ , $14$ . Masses molaires (en $g mo l^{- 1}$ ) : 2-méthylphénol $108, 14$ ; 3-chloropropane-1,2-diol $110, 54$ ; hydroxyde de sodium $40, 00$ ; méphénésine $182, 22$ ; glycérol $92, 09$ ; propanone $58, 08$ ; chlorure de tosyle $190, 65$ ; pyridine $79, 10$ ; eau $18, 02$ .

1) Le 3-chloropropane-1,2-diol porte deux groupes hydroxyle, la méphénésine aussi. Pourquoi la base ne déprotone-t-elle que le phénol ? Calculer la constante de la réaction de l'ion hydroxyde sur le phénol, puis sur un alcool aliphatique.

2) Écrire le mécanisme de la formation de la méphénésine. Pourquoi les hydroxyles du chlorodiol n'ont-ils pas besoin d'être protégés ?

3) Un étudiant propose une autre voie, à partir du glycérol : (i) protection du diol-1,2 par la propanone (APTS) en acétonide, le solketal ; (ii) tosylation de l'hydroxyle restant ; (iii) substitution par le 2-méthylphénolate ; (iv) hydrolyse acide de l'acétonide. Identifier les étapes de protection et de déprotection, et vérifier que la voie conduit bien à la méphénésine.

4) Calculer l'économie d'atomes des deux voies : rapport de la masse molaire du produit à la somme des masses molaires de tous les réactifs consommés, catalyseurs exclus. Pour la voie longue, compter le glycérol, la propanone, le chlorure de tosyle, la pyridine, le 2-méthylphénol, l'hydroxyde de sodium et l'eau de l'hydrolyse. Conclure en termes d'impact environnemental.

5) Énoncer la règle de stratégie que cet exemple illustre.

Corrigé

La stratégie. Avant de se demander quoi protéger, se demander si les groupes gênants gênent vraiment. Ici, la question se tranche par une comparaison de $p K_{a}$ , puis par une comparaison de nucléophilies.

1) Qui la base déprotone-t-elle ? La réaction du phénol sur l'ion hydroxyde s'écrit

$CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - OH + HO X^{-} CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - O X^{-} + H X_{2} O,$

de constante $K = 1 0^{p K_{a} (H X_{2} O / HO X^{-}) - p K_{a} (ph e ˊ nol)} = 1 0^{14 - 10, 3} = 1 0^{3, 7} \approx 5 \times 1 0^{3}$ . Avec un équivalent de base, le phénol est donc pratiquement entièrement converti en phénolate. Pour un alcool aliphatique, $K = 1 0^{14 - 16} = 1 0^{- 2}$ : la réaction est très défavorisée, l'alcool reste sous forme moléculaire. La différence vient de la stabilisation du phénolate par mésomérie : la charge négative de l'oxygène est délocalisée sur les positions ortho et para du cycle, ce qui n'a pas d'équivalent pour un alcoolate.

2) Le mécanisme. C'est une synthèse de Williamson. Étape 1, acide-base : l'ion hydroxyde arrache le proton du phénol. Étape 2 : un doublet de l'oxygène du phénolate attaque le carbone qui porte le chlore, par la face opposée à la liaison $C - Cl$ , et l'ion chlorure part dans le même acte. Le carbone attaqué est primaire : mécanisme limite SN2, élimination négligeable. Bilan :

$CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - O X^{-} + Cl - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH$

$CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH + Cl X^{-} .$

Pourquoi les hydroxyles du chlorodiol ne gênent-ils pas ? Ils ne sont presque pas déprotonés (constante $1 0^{- 2}$ ), et un alcool neutre est un nucléophile bien plus faible que le phénolate chargé : c'est la chimiosélectivité par le $p K_{a}$ .

Remarque. Une partie de la réaction peut passer par un intermédiaire cyclique formé à partir du chlorodiol ; le produit est le même, et le modèle SN2 direct suffit ici.

3) La voie « protégée ». (i) Le glycérol et la propanone, en catalyse acide, donnent l'acétonide à cinq chaînons du diol-1,2, le solketal $(CH X_{3}) X_{2} C (O - CH X_{2} - CH (CH X_{2} OH) - O)$ , avec libération d'eau : c'est l'étape de protection (du diol). (ii) Le chlorure de tosyle transforme l'hydroxyle primaire libre en tosylate $- CH X_{2} - OTs$ , excellent groupe partant (la pyridine capte le chlorure d'hydrogène formé). (iii) Le 2-méthylphénolate, formé par l'hydroxyde de sodium, substitue l'ion tosylate sur ce carbone primaire (SN2). (iv) L'hydrolyse acide de l'acétonide libère le diol-1,2 et la propanone : c'est l'étape de déprotection. Le produit est $CH X_{3} - C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} - CH (OH) - CH X_{2} OH$ : c'est bien la méphénésine.

4) Économie d'atomes. Voie courte :

$EA = \frac{182 , 22}{108 , 14 + 110 , 54 + 40 , 00} = \frac{182 , 22}{258 , 68} = 0, 704,$

soit $70, 4 %$ ; les sous-produits sont le chlorure de sodium et l'eau ( $58, 44 + 18, 02 = 76, 46 g mo l^{- 1}$ , et $182, 22 + 76, 46 = 258, 68$ : le bilan de masse est respecté). Voie longue :

$EA = \frac{182 , 22}{92 , 09 + 58 , 08 + 190 , 65 + 79 , 10 + 108 , 14 + 40 , 00 + 18 , 02} = \frac{182 , 22}{586 , 08} = 0, 311,$

soit $31, 1 %$ , $2, 3$ fois moins. La voie protégée perd plus des deux tiers de la masse engagée (le groupe tosyle, la pyridine, la propanone introduite puis retirée) et compte quatre étapes au lieu d'une : avec des rendements réels de $80 %$ par étape, elle ne garderait que $0, 8^{4} \approx 41 %$ du produit, avec quatre fois plus de solvants et de purifications.

5) La règle. Une protection n'est nécessaire que si le groupe gênant réagit effectivement dans les conditions de l'étape. Quand une différence de $p K_{a}$ (ou de réactivité) suffit à rendre la réaction chimiosélective, on ne protège pas : la voie la plus courte est aussi la plus sobre.

Point délicat. Voir trois hydroxyles et conclure qu'il faut en protéger deux : le $p K_{a}$ dit le contraire, et il se calcule avant de décider.

Ce que l'exercice installe. Le premier réflexe de toute stratégie : tester la nécessité d'une protection par les $p K_{a}$ et les nucléophilies, puis comparer les voies par l'économie d'atomes et le nombre d'étapes.

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