chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Exercice de TD

Le fructone : réduire l'ester sans toucher la cétone

Protection de groupes et stratégie de synthèse · B. Protection du carbonyle sous forme d'acétal · niveau 2

Énoncé

On veut préparer la 4-hydroxybutan-2-one $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ à partir de l'acétoacétate d'éthyle (3-oxobutanoate d'éthyle) $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CO - O - C X_{2} H X_{5}$ .

Banque de réactions : $NaBH X_{4}$ (éthanol) réduit les aldéhydes et les cétones, pas les esters ; le tétrahydruroaluminate de lithium $LiAlH X_{4}$ (éther anhydre, puis hydrolyse) réduit les aldéhydes, les cétones et les esters (un ester $R - CO - O - CH X_{3}$ donne $R - CH X_{2} OH$ et $CH X_{3} OH$ ) ; les acétals sont inertes vis-à-vis des deux hydrures.

1) Montrer qu'aucun des deux réducteurs, employé directement, ne conduit à la cible : que donnent-ils ?

2) Première étape : acétoacétate d'éthyle, éthane-1,2-diol ( $1, 1$ équivalent), APTS, toluène, appareil de Dean-Stark. Écrire l'équation. Le produit, le fructone (2-méthyl-1,3-dioxolane-2-éthanoate d'éthyle), est un parfum de synthèse à l'odeur de pomme. Pourquoi la cétone réagit-elle, et pas l'ester ? On admettra que le carbonyle d'un ester est beaucoup moins électrophile.

3) Écrire les deux étapes suivantes et identifier l'étape de protection et celle de déprotection. Pourquoi la déprotection doit-elle venir après la réduction ?

4) Les spectres infrarouges des quatre espèces successives présentent : (a) deux bandes vers $1715$ et $1740 c m^{- 1}$ ; (b) une bande vers $1740 c m^{- 1}$ seule ; (c) une large bande vers $3400 c m^{- 1}$ et aucune bande entre $1650$ et $1800 c m^{- 1}$ ; (d) une large bande vers $3400 c m^{- 1}$ et une bande vers $1715 c m^{- 1}$ . Attribuer chaque spectre et montrer que la suite est cohérente.

5) La 4-hydroxybutan-2-one se déshydrate facilement en milieu acide chaud, en butén-2-one (donnée). Quelle précaution prendre pour la déprotection ?

Corrigé

La stratégie. On veut réduire le groupe le moins réactif (l'ester) en épargnant le plus réactif (la cétone). Aucun réducteur ne sait faire cela : il faut cacher la cétone, réduire, puis la rendre.

1) Les réductions directes. $NaBH X_{4}$ réduit la cétone et laisse l'ester : on obtient le 3-hydroxybutanoate d'éthyle $CH X_{3} - CH (OH) - CH X_{2} - CO - O - C X_{2} H X_{5}$ . $LiAlH X_{4}$ réduit tout : la cétone en alcool secondaire, l'ester en alcool primaire ; on obtient le butane-1,3-diol $CH X_{3} - CH (OH) - CH X_{2} - CH X_{2} OH$ (et de l'éthanol). La chimiosélectivité voulue n'existe chez aucun des deux.

2) La protection. $CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CO - O - C X_{2} H X_{5} + HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH$ $APTS CH X_{3} - C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) - CH X_{2} - CO - O - C X_{2} H X_{5} + H X_{2} O .$ Le carbone de la cétone, plus électrophile que celui de l'ester (dont le carbonyle reçoit le doublet de l'oxygène du groupe éthoxy), est seul attaqué par le diol, nucléophile faible. L'élimination de l'eau et le léger excès de diol déplacent l'équilibre. Le fructone du commerce est fabriqué exactement ainsi.

3) Réduction, puis déprotection. $CH X_{3} - C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) - CH X_{2} - CO - O - C X_{2} H X_{5}$ $1) LiAlH X_{4}, e ˊ ther 2) H X_{2} O CH X_{3} - C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) - CH X_{2} - CH X_{2} OH + C X_{2} H X_{5} OH .$ L'acétal est inerte vis-à-vis de l'hydrure : seul l'ester est réduit, en alcool primaire. Puis : $CH X_{3} - C (O - CH X_{2} CH X_{2} - O) - CH X_{2} - CH X_{2} OH + H X_{2} O$ $H X_{3} O X^{+} CH X_{3} - CO - CH X_{2} - CH X_{2} OH + HO - CH X_{2} CH X_{2} - OH .$ L'étape de protection est l'acétalisation ; l'étape de déprotection est l'hydrolyse acide finale. L'ordre est imposé : si l'on déprotégeait avant la réduction, la cétone serait de nouveau exposée à $LiAlH X_{4}$ et l'on retomberait sur le butane-1,3-diol. Une protection ne se retire qu'après la dernière étape dangereuse pour le groupe protégé.

4) Le suivi par l'infrarouge. (a) L'acétoacétate d'éthyle porte deux carbonyles : la cétone (vers $1715 c m^{- 1}$ ) et l'ester (vers $1740 c m^{- 1}$ ), et aucun hydroxyle. (b) Le fructone : la cétone a disparu dans l'acétal, l'ester demeure, d'où la bande à $1740 c m^{- 1}$ seule. (c) L'alcool-acétal : l'ester a été réduit, il n'y a plus aucun carbonyle, et la bande large de l'hydroxyle apparaît. (d) L'hydroxycétone : l'hydroxyle reste, la cétone réapparaît à $1715 c m^{- 1}$ . Chaque étape fait apparaître ou disparaître exactement la bande attendue : c'est la preuve expérimentale que la protection a joué son rôle ; une bande à $1715 c m^{- 1}$ en (c) signalerait une acétalisation incomplète.

5) La précaution. La cible est une $β$ -hydroxycétone : en milieu acide chaud, elle perd une molécule d'eau pour donner la butén-2-one, cétone conjuguée. On déprotège donc dans les conditions les plus douces qui hydrolysent l'acétal : acide dilué, à température ambiante, durée limitée, puis neutralisation avant toute concentration ou distillation.

Point délicat. Le fructone est à la fois un produit fini (un parfum) et un intermédiaire protégé : c'est le même acétal.

Ce que l'exercice installe. Quand le réactif ne sait pas distinguer deux groupes dans le sens voulu, on retire temporairement de la scène le groupe qu'il préfère ; et l'on vérifie chaque étape par une signature spectroscopique qui apparaît ou disparaît.

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