Le tableau des incompatibilités

La stratégie. Pour chaque case, on se pose deux questions et deux seulement : le réactif est-il une base assez forte pour arracher un proton du groupe (comparaison des $\mathrm{p}{K}_a$) ? Est-il un nucléophile capable de s'additionner sur un carbone électrophile, ou un électrophile capable d'être attaqué par un doublet du groupe ? Le reste suit.

1) Le tableau. Légende : « add. » addition nucléophile ; « A/B » réaction acide-base qui détruit ou déprotone ; « réd. » réduction en alcool ; « hydr. » hydrolyse ; « sap. » saponification ; « SN/E » substitution ou élimination ; « tosyl. » formation du tosylate ; « — » rien dans les conditions indiquées.

Justifions ligne par ligne. Aldéhyde ou cétone : le carbone du carbonyle est électrophile ; l'organomagnésien s'y additionne, l'ion tétrahydroborate y transfère un hydrure ; l'hydrure de sodium, base mais pas nucléophile, n'y touche pas ; l'hydratation en milieu acide dilué est renversable et sans conséquence. L'astérisque signale une réserve : un aldéhyde chauffé en milieu basique peut subir des réactions hors programme ; on évite ces conditions. Ester : son carbonyle est moins électrophile (le doublet de l'oxygène du groupe $-\mathrm{OR}$ est délocalisé vers lui) ; $\mathrm{NaBH}{}_4$ ne le réduit pas, l'organomagnésien, plus réactif, s'y additionne deux fois (donnée) ; l'acide aqueux l'hydrolyse lentement, la base chaude le saponifie.

Alcool : avec un $\mathrm{p}{K}_a$ de $16$ contre $50$, la réaction $\mathrm{R}-\mathrm{MgBr}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{OH}\to \mathrm{R}-\mathrm{H}+\mathrm{CH}{}_3\mathrm{CH}{}_2-\mathrm{O}{}^{-}+\mathrm{MgBr}{}^{+}$ a une constante de l'ordre de $10^{50-16}=10^{34}$ : l'organomagnésien est détruit. Avec $\mathrm{NaH}$, $K\approx 10^{35-16}=10^{19}$, et le dégagement de dihydrogène rend la réaction totale : c'est ainsi qu'on fabrique un alcoolate. Avec l'ion hydroxyde, $\log K=14-16=-2$ : l'alcool n'est que très peu déprotoné. Acide carboxylique : son proton ($\mathrm{p}{K}_a$ voisin de $4$) est arraché par toutes les bases de la liste, $\mathrm{BH}{}_4{}^{-}$ compris (dégagement de dihydrogène, sans réduction) ; la réaction avec le chlorure de tosyle n'est pas étudiée. Acétal : ni liaison $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ ni hydrogène acide, inerte partout sauf en milieu acide aqueux. Éther-oxyde : ni hydrogène acide, ni carbone électrophile, ni groupe partant : inerte. Halogénoalcane : attaqué par l'ion hydroxyde à chaud ; devant un organomagnésien, une réaction de couplage lente existe, on la néglige (c'est d'ailleurs son précurseur).

2) Les solvants. Un éther-oxyde ne réagit pas sur l'organomagnésien, et ses doublets non liants solvatent l'atome de magnésium, ce qui stabilise le réactif. L'ion tétrahydroborate ne réagit que lentement sur l'éthanol à froid, et le solvant fournit ensuite le proton qui transforme l'alcoolate en alcool. L'hydrure de sodium, lui, déprotonerait l'éthanol avec dégagement de dihydrogène : il serait consommé par son propre solvant.

3) Les trois tentatives. Le 4-bromobutan-1-ol : à mesure qu'il se forme, le carbone magnésien est protoné par l'hydroxyle d'une autre molécule ; après hydrolyse, on récupère du butan-1-ol : le magnésien est détruit. Le 4-bromobutanal : le carbone magnésien s'additionne sur le carbonyle d'une autre molécule (ou de la sienne, en formant un cycle) : mélange d'alcools, magnésien jamais disponible. L'acide 4-bromobutanoïque : le proton carboxylique détruit le magnésien encore plus vite.

4) Trois stratégies.

Le diol. On protège l'hydroxyle, par exemple en éther silylé (banque de l'exercice 4), on forme le magnésien, on l'additionne sur la propanone, on hydrolyse, puis on retire le silyle par les ions fluorure : deux opérations dues à la protection.

L'hydroxyaldéhyde. L'aldéhyde se protège en acétal cyclique (éthane-1,2-diol, APTS) ; le magnésien se forme et s'additionne sur la propanone ; une hydrolyse acide finale libère l'alcool et l'aldéhyde. C'est le cas d'école du cours.

L'hydroxyacide. La banque ne contient aucune protection du carboxyle. On change l'ordre : on fabrique l'acide en dernier. On part du diol obtenu ci-dessus et l'on oxyde son alcool primaire en acide carboxylique (oxydant usuel du chapitre d'oxydoréduction en chimie organique) ; l'alcool tertiaire, dont le carbone ne porte aucun hydrogène, n'est pas oxydé. Le groupe sensible est créé après l'étape qu'il aurait empêchée.

Point délicat. Un groupe « inerte » ne l'est pas partout : l'acétal, invulnérable devant un organomagnésien, ne survit pas à l'acide aqueux. Une case se lit pour les conditions de l'étape considérée.

Ce que l'exercice installe. Un réflexe de lecture : avant toute synthèse, croiser chaque réactif avec chaque groupe présent, en deux questions (base ou nucléophile ?). Et une hiérarchie des parades : changer l'ordre d'abord, protéger ensuite, et seulement si la banque le permet.