chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Exercice de TD

Problème : stratégie de synthèse du tamoxifène

Protection de groupes et stratégie de synthèse · E. Stratégie de synthèse multi-étapes · niveau 3 (difficile)

Énoncé

Le tamoxifène, médicament du cancer du sein ( $C X_{26} H X_{29} NO$ , $M = 371, 5 g mo l^{- 1}$ ), est l'isomère (Z) de $(C X_{6} H X_{5}) (C X_{2} H X_{5}) C = C (C X_{6} H X_{5}) (Ar)$ , où $Ar$ désigne le groupe $- C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} - CH X_{2} - N (CH X_{3}) X_{2}$ , la substitution sur le cycle étant en position para. Seul l'isomère (Z) est actif : dans cet isomère, le groupe $Ar$ et le phényle porté par l'autre carbone de la double liaison sont du même côté. On étudie une voie de synthèse historique (années 1960).

Données : 4-bromophénol $Br - C X_{6} H X_{4} - OH$ ( $p K_{a} = 9, 2$ ) ; chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine $Cl - CH X_{2} CH X_{2} - NH (CH X_{3}) X_{2} X^{+} Cl X^{-}$ ; 1,2-diphénylbutan-1-one $C X_{6} H X_{5} - CO - CH (C X_{2} H X_{5}) - C X_{6} H X_{5}$ , commerciale ; magnésium, éther anhydre ; acide chlorhydrique dans l'éthanol ; $p K_{a}$ : couple $H X_{2} O / HO X^{-}$ , $14$ . Rendements : Williamson $85 %$ ; formation du magnésien et addition, $75 %$ ; déshydratation, $90 %$ . Spectre de RMN du proton du mélange d'alcènes : deux triplets intégrant chacun pour deux protons, attribués aux groupes $O - CH X_{2}$ de l'isomère (Z) et de l'isomère (E) (attribution donnée), d'intégrations relatives $1, 00$ pour (Z) et $0, 85$ pour (E) (données simulées réalistes).

1) Rétrosynthèse. Montrer que l'alcène peut provenir de la déshydratation d'un alcool tertiaire, que l'on écrira. Proposer les trois déconnexions des liaisons carbone-carbone du carbone de cet alcool, avec synthons et équivalents synthétiques. Expliquer pourquoi l'on retient l'arylmagnésien $Ar - MgBr$ et la 1,2-diphénylbutan-1-one. Déconnecter enfin l'éther de $Ar - Br$ : quel découpage de Williamson est le seul possible ?

2) Williamson. Écrire la réaction du 4-bromophénol avec le chlorhydrate en milieu basique. Quelle base proposer (échelle de $p K_{a}$ ), et en quelle quantité ? Pourquoi la liaison $C - Br$ du cycle n'est-elle pas touchée ?

3) Ordre des étapes. Pourquoi faut-il réaliser la Williamson avant de former l'organomagnésien ? Pourquoi n'a-t-on besoin d'aucun groupe protecteur ? L'amine tertiaire est-elle compatible avec l'organomagnésien ?

4) Addition. Écrire le mécanisme de l'addition de $Ar - MgBr$ sur la cétone, puis l'hydrolyse. Combien de centres stéréogènes l'alcool possède-t-il ? Pourquoi le mélange de stéréoisomères obtenu est-il sans conséquence pour la suite ?

5) Déshydratation. Écrire le mécanisme E1 ; justifier la stabilité du carbocation. Pourquoi n'obtient-on qu'une seule constitution d'alcène, mais deux stéréoisomères ? Vérifier, par les règles de Cahn, Ingold et Prelog, que l'isomère actif décrit dans l'énoncé est bien (Z). Déterminer la composition du mélange à partir des intégrations.

6) Bilan. Calculer le rendement global en tamoxifène à partir du 4-bromophénol. En milieu acide, l'isomère (E) se réisomérise en un mélange de même composition qu'à la question 5 : pourquoi ? Calculer le rendement global si l'on recycle une fois l'isomère (E), sans perte. Commenter.

Corrigé

La stratégie. On construit la synthèse à rebours, on l'écrit à l'endroit en vérifiant chaque compatibilité, on suit la stéréochimie à travers les deux étapes clés, puis on chiffre.

1) Rétrosynthèse. Un alcène tétrasubstitué n'a pas de déconnexion directe au programme ; mais la déshydratation d'un alcool tertiaire en donne un : on écrit donc une interconversion de groupe, $(C X_{6} H X_{5}) (C X_{2} H X_{5}) C = C (C X_{6} H X_{5}) (Ar) ⟹ (C X_{6} H X_{5}) (C X_{2} H X_{5}) CH - C (OH) (C X_{6} H X_{5}) (Ar) .$ Le carbone de l'alcool (appelons-le C1) porte trois groupes carbonés : $Ar$ , un phényle, et le groupe $- CH (C X_{2} H X_{5}) (C X_{6} H X_{5})$ . Trois déconnexions, chacune en un synthon carbanion (équivalent : un organomagnésien) et une cétone :

(a) Coupure de $C X_{1} - Ar$ : synthon $Ar X^{-}$ , équivalent $Ar - MgBr$ ; cétone $C X_{6} H X_{5} - CO - CH (C X_{2} H X_{5}) - C X_{6} H X_{5}$ , la 1,2-diphénylbutan-1-one, commerciale.

(b) Coupure de $C X_{1} - C X_{6} H X_{5}$ : synthon $C X_{6} H X_{5} X^{-}$ , équivalent $C X_{6} H X_{5} - MgBr$ ; cétone $Ar - CO - CH (C X_{2} H X_{5}) - C X_{6} H X_{5}$ , non commerciale : il faudrait la fabriquer.

(c) Coupure de la liaison vers $- CH (C X_{2} H X_{5}) (C X_{6} H X_{5})$ : synthon $C X_{6} H X_{5} - CH (C X_{2} H X_{5}) X^{-}$ , équivalent un magnésien secondaire benzylique, difficile à préparer proprement (couplages parasites) ; cétone diarylée $Ar - CO - C X_{6} H X_{5}$ , peu électrophile, à fabriquer elle aussi.

On retient (a) : un arylmagnésien, préparé sans difficulté à partir d'un bromure d'aryle, et une cétone du commerce.

Déconnexion de l'éther de $Ar - Br$ , c'est-à-dire $Br - C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} CH X_{2} N (CH X_{3}) X_{2}$ . Deux coupures sont concevables. Côté cycle : synthon cation aryle et alcoolate $X_{-} X_{2}^{2 -} O - CH X_{2} CH X_{2} N (CH X_{3}) X_{2}$ — impossible, car il faudrait une substitution nucléophile sur un carbone aromatique (trigonal, dont la face arrière est occupée par le cycle). Côté chaîne : synthon phénolate $Br - C X_{6} H X_{4} - O X^{-}$ (équivalent : le 4-bromophénol, déprotoné) et synthon cation $X_{+} X_{2}^{2 +} CH X_{2} CH X_{2} N (CH X_{3}) X_{2}$ (équivalent : la 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine) — c'est la seule Williamson possible, une SN2 sur un carbone primaire. Au contraire de la diphénhydramine, ici un seul découpage est permis.

2) Williamson. $Br - C X_{6} H X_{4} - OH + Cl - CH X_{2} CH X_{2} - NH (CH X_{3}) X_{2} X^{+} + 2 HO X^{-}$ $Br - C X_{6} H X_{4} - O - CH X_{2} CH X_{2} - N (CH X_{3}) X_{2} + Cl X^{-} + 2 H X_{2} O$ (l'ion chlorure du chlorhydrate est spectateur). Base : le phénol a un $p K_{a}$ de $9, 2$ ; l'ion hydroxyde ( $p K_{a} = 14$ ) le déprotone avec une constante $K = 1 0^{14 - 9, 2} = 1 0^{4, 8} \approx 6 \times 1 0^{4}$ : réaction quantitative. L'hydroxyde de sodium (ou le carbonate de potassium, plus doux) convient ; nul besoin de $NaH$ , réservé aux alcools. Deux équivalents : le réactif est un chlorhydrate, c'est-à-dire l'ammonium protoné ; un premier équivalent de base libère l'amine (sinon l'acide de l'ammonium reprotonerait le phénolate), le second déprotone le phénol. La liaison $C - Br$ du cycle ne réagit pas : le carbone est aromatique, aucune substitution nucléophile n'y est possible dans ces conditions. Elle est précieuse : c'est elle qui donnera le magnésien.

À l'endroit : (i) Williamson, qui donne $Ar - Br$ ; (ii) magnésium dans l'éther anhydre, qui donne $Ar - MgBr$ ; (iii) addition sur la 1,2-diphénylbutan-1-one puis hydrolyse, qui donne l'alcool tertiaire ; (iv) déshydratation par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol à chaud, qui donne les alcènes (Z) et (E).

3) L'ordre des étapes. Si l'on formait d'abord le magnésien du 4-bromophénol, son hydroxyle phénolique ( $p K_{a} = 9, 2$ , contre un $p K_{a}$ de l'ordre de $50$ pour l'organomagnésien) le détruirait aussitôt. Il faudrait protéger le phénol, puis le déprotéger avant la Williamson : deux étapes de plus. En faisant la Williamson d'abord, on transforme l'hydroxyle gênant en un éther-oxyde, inerte devant l'organomagnésien — et cet éther fait partie de la cible : ce n'est plus une protection, c'est une étape de la synthèse. L'amine tertiaire ne porte aucun hydrogène sur l'azote et n'est pas électrophile : elle est compatible avec le magnésien.

4) L'addition. Le carbone lié au magnésium, porteur d'une charge partielle négative, attaque le carbone électrophile du carbonyle ; la double liaison $C = O$ s'ouvre, ses électrons passent sur l'oxygène : on obtient un alcoolate de magnésium. L'hydrolyse (eau, légèrement acide) protone l'alcoolate : $Ar - MgBr + C X_{6} H X_{5} - CO - CH (C X_{2} H X_{5}) C X_{6} H X_{5}$ $Ar (C X_{6} H X_{5}) C (O X^{-}) - CH (C X_{2} H X_{5}) C X_{6} H X_{5}$ $H X_{2} O Ar (C X_{6} H X_{5}) C (OH) - CH (C X_{2} H X_{5}) C X_{6} H X_{5} .$ L'alcool possède deux centres stéréogènes : C1 (hydroxyle, $Ar$ , phényle, groupe $- CH (C X_{2} H X_{5}) C X_{6} H X_{5}$ ) et C2 (hydrogène, éthyle, phényle, C1). La cétone de départ est racémique et l'addition se fait sur ses deux faces : on obtient un mélange de diastéréoisomères, chacun racémique. C'est sans conséquence : à l'étape suivante, C1 devient un carbocation plan et C2 un carbone de la double liaison ; les deux centres stéréogènes disparaissent, et tous les stéréoisomères conduisent au même carbocation, donc au même mélange d'alcènes.

5) La déshydratation. Mécanisme E1 : (i) l'acide protone l'hydroxyle, qui devient un bon groupe partant ; (ii) l'eau part, étape cinétiquement déterminante, laissant un carbocation sur C1 ; (iii) une base du milieu (eau, éthanol) arrache un proton sur un carbone voisin, la double liaison se forme. Le carbocation est tertiaire et doublement benzylique : sa charge se délocalise par mésomérie sur deux cycles aromatiques ; il est très stabilisé. Les voisins de C1 sont C2, qui porte un hydrogène, et deux carbones aromatiques qui n'en portent pas : une seule constitution d'alcène, la double liaison C1=C2. Mais le proton est arraché sur un carbocation plan, autour d'une liaison C1–C2 qui tourne librement : l'E1 n'est pas stéréospécifique, et l'on obtient (Z) et (E).

Vérification du descripteur. Sur C1 : le groupe $Ar$ et le phényle. Leurs premiers atomes sont des carbones identiques, entourés chacun de trois carbones ; on poursuit l'exploration le long des cycles jusqu'au carbone para, qui porte un oxygène dans $Ar$ et un hydrogène dans le phényle : $Ar$ est prioritaire. Sur C2 : le phényle (premier atome entouré de trois carbones) l'emporte sur l'éthyle (premier atome entouré d'un carbone et de deux hydrogènes). L'isomère actif a le groupe $Ar$ et le phényle de C2, les deux groupes prioritaires, du même côté : il est bien (Z).

Composition. Chaque triplet compte deux protons d'une même molécule : les intégrations sont proportionnelles aux quantités de matière. Fraction de (Z) : $x_{Z} = \frac{1 , 00}{1 , 00 + 0 , 85} = 0, 54,$ soit $54 %$ de (Z) et $46 %$ de (E). L'isomère actif est à peine majoritaire.

6) Bilan. Rendement global à partir du 4-bromophénol : $ρ = 0, 85 \times 0, 75 \times 0, 90 \times 0, 54 = 0, 31,$ soit $31 %$ . Les trois premières étapes donnent l'alcène avec $57 %$ de rendement ; la stéréochimie en perd presque la moitié. Réisomérisation : en milieu acide, l'alcène (E) se protone sur C2 et redonne le même carbocation que la déshydratation ; ce carbocation perd ensuite un proton de la même façon, d'où le même mélange 54 : 46. Recycler l'isomère (E) une fois, sans perte, ajoute $0, 46 \times 0, 54 = 0, 25$ de (Z) : $x_{Z}^{'} = 0, 54 + 0, 46 \times 0, 54 = 0, 79, ρ^{'} = 0, 85 \times 0, 75 \times 0, 90 \times 0, 79 = 0, 45,$ soit $45 %$ au lieu de $31 %$ , sans nouveau réactif carboné : la matière première n'est plus perdue dans l'isomère inactif, et la masse de déchets par gramme de médicament diminue d'autant.

Ordre de grandeur. Pour $1, 00 kg$ de tamoxifène ( $2, 69 mol$ ), il faut, avec un rendement de $45 %$ , $2, 69/0, 45 \approx 6, 0 mol$ de 4-bromophénol, soit environ $1, 0 kg$ ; sans recyclage, près de $1, 5 kg$ .

Le résultat obtenu — une stratégie complète de synthèse du tamoxifène. Rétrosynthèse : alcène $⟹$ alcool tertiaire $⟹$ arylmagnésien + 1,2-diphénylbutan-1-one ; éther $⟹$ 4-bromophénolate + 2-chloro-N,N-diméthyléthanamine. Synthèse en quatre étapes, rendement $31 %$ , porté à $45 %$ par un recyclage de l'isomère (E). Un bon ordre des étapes dispense de toute protection : la Williamson placée en premier change le groupe qui aurait détruit le magnésien en un groupe de la cible.

Ce que le problème installe. Toute la rubrique en un seul objet : une rétrosynthèse menée jusqu'aux réactifs commerciaux et argumentée ; une protection évaluée, puis évitée par l'ordre des étapes ; la stéréochimie suivie d'un bout à l'autre ; un bilan chiffré qui mesure le coût d'une étape non stéréosélective.

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