chimie (PCSI) · Chapitre 15 · Exercice de TD
Protéger un hydroxyle : choisir dans une banque
Protection de groupes et stratégie de synthèse · C. Protection du groupe hydroxyle · niveau 2
Énoncé
Banque de réactions fournie (pose, puis retrait) :
- éther silylé (tert-butyldiméthylsilyle, noté TBS) : pose par le chlorure en présence d'une base faible ; retrait par les ions fluorure ; stable en milieu basique et devant les organomagnésiens, assez sensible aux acides ;
- éther benzylique : pose par puis ; retrait par hydrogénolyse (, palladium) ; stable en milieux acide et basique ;
- ester acétique : pose par l'anhydride éthanoïque dans la pyridine ; retrait par l'hydroxyde de sodium aqueux (saponification) ;
- éther de tétrahydropyranyle (noté THP) : pose par le 3,4-dihydro-2H-pyrane en catalyse acide ; retrait par l'acide aqueux dilué ; le groupe obtenu est un acétal.
Pour chacun des trois scénarios suivants, dire quelles protections sont exclues et lesquelles conviennent.
1) La molécule porte un hydroxyle à préserver et un bromoalcane que l'on veut transformer en organomagnésien, puis additionner sur un aldéhyde.
2) La molécule porte un hydroxyle à préserver ; une étape intermédiaire consiste à hydrogéner une double liaison par le dihydrogène sur palladium.
3) La molécule porte un hydroxyle à préserver et une cétone déjà protégée en acétal, qui doit le rester jusqu'à la fin ; la déprotection de l'hydroxyle doit avoir lieu avant celle de la cétone.
4) Dans le scénario 3, après la déprotection de l'hydroxyle, on veut oxyder celui-ci (alcool primaire) en aldéhyde, puis rendre la cétone. Proposer l'enchaînement complet. Quel mot désigne la propriété d'un jeu de protections qui se retirent chacune sans toucher aux autres ?
5) Énoncer les trois critères d'un groupe protecteur idéal et dire lequel chaque scénario a mis en défaut.
Corrigé
La stratégie. Pour chaque protection candidate, on vérifie trois moments : la pose n'abîme rien ; le groupe protégé survit à toutes les étapes intermédiaires ; le retrait n'abîme rien. Une protection qui échoue à un seul des trois moments est exclue.
1) L'étape magnésienne. L'ester acétique est exclu : son carbonyle réagit avec l'organomagnésien (double addition), le magnésien serait consommé et la protection détruite. Les trois éthers (silylé, benzylique, THP) n'ont ni hydrogène acide ni carbonyle : ils conviennent tous. (Le THP, acétal, demande seulement une hydrolyse douce après l'addition.)
2) L'hydrogénation. L'éther benzylique est exclu : la liaison est coupée par le dihydrogène sur palladium (c'est précisément sa méthode de retrait) : la protection tomberait au milieu de la synthèse. Le silylé, l'acétate et le THP résistent au dihydrogène : ils conviennent.
3) Un acétal à conserver. Le THP est exclu, doublement : il est lui-même un acétal, et son retrait, par l'acide aqueux, hydrolyserait aussi l'acétal de la cétone. Le silylé (fluorures), le benzylique (hydrogénolyse neutre) et l'acétate (saponification, en milieu basique) conviennent : leur retrait épargne l'acétal.
4) L'enchaînement complet. Par exemple : (a) protection de l'hydroxyle en éther silylé ; (b) les étapes de la synthèse ; (c) retrait du silylé par les ions fluorure ; (d) oxydation ménagée de l'alcool primaire en aldéhyde (avec les précautions vues au chapitre d'oxydoréduction en chimie organique) ; (e) hydrolyse acide de l'acétal, qui rend la cétone. Le mot qui désigne des protections retirables chacune sans toucher aux autres est orthogonalité : l'éther silylé (retrait par les fluorures) et l'acétal (retrait par l'acide aqueux) sont orthogonaux ; le THP et l'acétal ne le sont pas.
5) Les trois critères. Un groupe protecteur idéal est (i) facile à introduire sélectivement sur le groupe visé ; (ii) inerte dans toutes les conditions des étapes intermédiaires ; (iii) facile à retirer sélectivement, sans toucher au reste de la molécule. Les scénarios 1 et 2 mettent l'acétate et le benzylique en défaut sur le critère (ii) ; le scénario 3 met le THP en défaut sur le critère (iii).
Point délicat. On choisit trop souvent la protection « la plus solide ». L'éther benzylique résiste à tout sauf à l'hydrogénolyse, et c'est justement ce qui le disqualifie dans le scénario 2. La bonne protection n'est pas la plus robuste, c'est celle dont la pose et le retrait s'insèrent dans la synthèse.
Ce que l'exercice installe. Lire une banque de réactions comme un tableau de compatibilités à trois colonnes (pose, survie, retrait), et penser en jeu de protections : quand deux groupes sont masqués, leurs retraits doivent être orthogonaux.
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