Rétrosynthèse du linalol

La stratégie. La méthode du cours : couper les liaisons $\mathrm{C}-\mathrm{C}$ du carbone qui porte l'hétéroatome en s'appuyant sur une réaction maîtrisée (addition d'un organomagnésien sur une cétone), puis départager les voies par les réactifs et les réactions parasites.

1) Structure. Le linalol porte un groupe hydroxyle sur le carbone 3, deux doubles liaisons $\mathrm{C}=\mathrm{C}$ (entre les carbones 1 et 2, terminale ; entre les carbones 6 et 7, trisubstituée). Le carbone 3 est lié à trois carbones (le vinyle, le méthyle, la chaîne) : l'alcool est tertiaire. Ce carbone porte quatre groupes différents (hydroxyle, vinyle, méthyle, chaîne $-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$) : c'est un centre stéréogène. Les doubles liaisons ne donnent aucune stéréoisomérie : le carbone 1 porte deux hydrogènes, le carbone 7 porte deux méthyles. Le linalol a donc deux stéréoisomères, deux énantiomères.

2) Les trois déconnexions. Le carbone 3 devient celui d'une cétone (synthon électrophile) et le groupe détaché un carbanion (synthon nucléophile, équivalent : l'organomagnésien).

(a) Coupure de la liaison avec le vinyle :

$$\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}(\mathrm{OH})(\mathrm{CH}{}_3)-\mathrm{R}⟹\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}{}^{-}+\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CO}-\mathrm{R},$$

où $\mathrm{R}$ désigne la chaîne $-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$. Équivalents : le bromure de vinylmagnésium et la 6-méthylhept-5-én-2-one.

(b) Coupure de la liaison avec le méthyle :

$$\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}(\mathrm{OH})(\mathrm{CH}{}_3)-\mathrm{R}⟹\mathrm{CH}{}_3{}^{-}+\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{CO}-\mathrm{R}.$$

Équivalents : le bromure de méthylmagnésium et la 7-méthylocta-1,6-dién-3-one $\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$, une cétone conjuguée (une vinylcétone).

(c) Coupure de la liaison avec la chaîne :

$$\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}(\mathrm{OH})(\mathrm{CH}{}_3)-\mathrm{R}⟹\mathrm{R}{}^{-}+\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_3.$$

Équivalents : le magnésien $\mathrm{BrMg}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$, issu du bromure correspondant, et la butén-2-one.

3) Le choix. Les voies (b) et (c) passent toutes deux par une cétone conjuguée : l'addition « 1,4 » concurrente donnerait un autre produit, la cétone se polymérise, et la butén-2-one de la voie (c) est très toxique (donnée). La voie (a) n'a aucun de ces défauts : la cétone n'est pas conjuguée (sa double liaison est séparée du carbonyle par deux carbones), elle est un intermédiaire industriel courant, et le magnésien est commercial. On retient (a). À l'endroit :

$$\mathrm{CH}{}_3-\mathrm{CO}-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2$$

$$\underset{2)\mathrm{H}{}_2\mathrm{O},\mathrm{NH}{}_4{}^{+}}{\overset{1)\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{MgBr},\text{ THF anhydre}}{\to }}\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{C}(\mathrm{OH})(\mathrm{CH}{}_3)-\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}{}_2\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{CH}{}_3){}_2.$$

Conditions : solvant anhydre (toute trace d'eau détruirait le magnésien), addition lente de la cétone sur le magnésien, puis hydrolyse en milieu faiblement acide (solution de chlorure d'ammonium) qui protone l'alcoolate. On évite une hydrolyse fortement acide et chaude : l'alcool tertiaire se déshydraterait.

Remarque. L'industrie additionne l'acétylène sur la même cétone, puis hydrogène partiellement la triple liaison : même déconnexion (a), autre équivalent synthétique.

4) Les deux flèches. La flèche de rétrosynthèse $⟹$ se lit « pourrait provenir de » : $\text{linalol}⟹\text{ceˊtone}+\text{vinyle}$ n'est pas une réaction, et le carbanion vinyle qu'elle fait apparaître n'existe pas en flacon. La flèche de réaction $\to$ se lit « réagit pour donner » : $\text{ceˊtone}+\mathrm{CH}{}_2=\mathrm{CH}-\mathrm{MgBr}\to \text{linalol}$ (après hydrolyse) décrit une transformation réelle, avec des réactifs réels.

5) L'activité optique. L'addition du magnésien se fait indifféremment sur les deux faces de la cétone plane, qui ne présente aucun environnement chiral : les deux énantiomères se forment en quantités égales, le linalol synthétique est racémique et son pouvoir rotatoire est nul. Un linalol naturel ne contenant qu'un énantiomère fait tourner le plan de polarisation : le polarimètre le distingue immédiatement. (Lavande et coriandre contiennent majoritairement des énantiomères opposés.)

Point délicat. Toutes les déconnexions sont formellement correctes ; une seule est raisonnable. Le choix se fait sur les réactifs : disponibles, stables, sans réaction concurrente, peu toxiques. Une rétrosynthèse qui s'arrête à l'écriture des synthons n'a fait que la moitié du travail.

Ce que l'exercice installe. Énumérer toutes les déconnexions d'un carbone stratégique, puis les départager par la chimie réelle des équivalents synthétiques.